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santé vendredi 03 février 2012

L’hémophilie B guérie par thérapie génique

Pierre Kaldy

Le fils unique du dernier tsar souffrait d’hémophilie B. (Bettmann/CORBIS)

Le fils unique du dernier tsar souffrait d’hémophilie B. (Bettmann/CORBIS)

Pour la première fois, cette maladie du sang a pu être traitée par une méthode longtemps annoncée comme prometteuse

Après plus d’une décennie de recherches, la thérapie génique commence à porter ses fruits et annonce une nouvelle ère dans le traitement des maladies. Dernier exemple en date, la guérison apparemment durable de plusieurs personnes victimes d’une forme majeure d’hémophilie, maladie génétique jusqu’à présent incurable, qui se caractérise par des anomalies dans la coagulation du sang.

Quatre hommes ont été guéris de leur hémophilie sévère par la «simple» injection d’un «gène médicament», vient d’annoncer une équipe de chercheurs anglo-américaine dans le New England Journal of Medicine. Cette maladie imposait aux patients l’injection deux fois par semaine d’un concentré de facteur IX de la coagulation, une protéine sanguine dont ils sont génétiquement dépourvus. Depuis des mois et parfois plus d’un an, ce n’est plus le cas. «C’est une percée majeure, estime Philippe de Moerloose, professeur d’angiologie et d’hémostase aux Hôpitaux universitaires de Genève. Ce résultat, que nous attendions depuis longtemps, confirme que la thérapie génique est le traitement d’avenir pour l’hémophilie.»

L’introduction dans les cellules du foie d’un gène fonctionnel codant pour le facteur IX a permis d’en rétablir une production suffisante pour que les patients mènent une vie quasi normale et sans aucun effet indésirable. «Pour la première fois, plusieurs adultes ont été guéris d’une maladie génétique par thérapie génique», précise Amit Nathwani, premier auteur de l’article et chercheur au Département d’hématologie de l’University College, à Londres. De plus, les précédentes thérapies géniques utilisaient une procédure beaucoup plus lourde, où les cellules des patients – le plus souvent des enfants – étaient génétiquement corrigées en laboratoire avant de leur être réinjectées. Ici, une seule injection a suffi.

Ces résultats sont l’aboutissement de près de vingt années de recherches effectuées chez l’animal pour mettre au point une technique fiable et sûre de thérapie génique.

L’hémophilie B, qui a notamment frappé les descendants de la reine Victoria, dont le prince Alexei, fils unique du dernier tsar de Russie, a été choisie pour au moins deux raisons. D’une part le facteur IX défaillant ou manquant est une petite protéine dont le gène peut être plus facilement intégré dans un virus vecteur. D’autre part une présence même faible de ce facteur dans le sang permet de nettement atténuer la forme sévère de la maladie qui se caractérise par des hémorragies internes spontanées et invalidantes.

Pour transporter le gène fonctionnel dans les cellules du foie, les chercheurs ont choisi un type de virus, appelé AAV et connu pour son innocuité, sa stabilité dans les cellules qu’il infecte, et sa faible détection par le système immunitaire. De plus, ils ont profité d’une souche du virus qui infecte plus spécifiquement les cellules hépatiques.

Dès 1997, des chercheurs montrent que cette technologie permet de guérir l’hémophilie B dans le modèle animal de la souris. En 2002, le même résultat est obtenu chez le chien, qui reproduit mieux la maladie humaine. Et dix ans plus tard, les animaux traités à l’époque sont toujours indemnes de la maladie. En 2011, Amit Nathwani et ses collègues ont annoncé que leur vecteur avait permis à des macaques de produire le facteur IX pendant plus de cinq ans sans effets indésirables, signe que la technique semble aussi inoffensive et efficace à long terme chez les primates.

Les gains liés à cette thérapie génique apparaissent multiples. Les patients atteints de la forme sévère n’auront peut-être plus à recevoir de concentrés du facteur IX durant toute leur vie. En Suisse, on recensait en 2009 au moins 112 patients atteints d’hémophilie B, dont 35 sévèrement.

En Occident, cela permettra aussi des économies substantielles car le traitement actuel est très coûteux, avoisinant 200 000 francs par an. Dans les pays en voie de développement, le changement pourrait être plus radical encore. «L’hémophilie reste fatale chez l’enfant et l’adolescent dans beaucoup de pays, notamment en Afrique, faute de traitement abordable, témoigne Philippe de Moerloose. D’un seul coup, les patients pourraient être guéris, au moins temporairement.»

La guérison des quatre patients est-elle définitive? Le traitement pourra-t-il s’appliquer à la majorité des personnes atteintes d’hémophilie B? Seuls de futurs essais cliniques le diront. Une vingtaine de nouveaux patients vont être traités à Londres avec le nouveau produit qui a obtenu le statut de médicament orphelin auprès de l’Agence européenne du médicament et de son pendant américain, la Food and Drug Administration. Cela garantit déjà à son fabricant industriel, Amsterdam Molecular Therapeutics, l’exclusivité de sa commercialisation pendant plusieurs années.

D’autres équipes devraient lui emboîter le pas, ce que confirme Katherine High, spécialiste américaine du sujet au Children’s Hospital de Philadelphie et coauteur de l’étude: «Je pense que de nombreux groupes vont maintenant effectuer des essais cliniques de thérapie génique pour l’hémophilie, certainement pour la B et peut-être un peu après pour la A.» Une fois la technologie rodée chez l’homme, c’est l’hémophilie A, forme cinq fois plus courante de la maladie, qui est en ligne de mire. L’an passé, Amit Nathwani et ses collègues ont déjà annoncé avoir mis au point les outils pour cela.

Plus généralement, l’intérêt porté aux vecteurs viraux AAV pour la thérapie génique ne cesse de grandir. C’est avec un vecteur de ce type que des chercheurs américains basés à l’Université de Pennsylvanie ont récemment traité des chiens atteints de rétinite pigmentaire et annoncent dans la revue PNAS avoir réussi à enrayer la maladie. La rétinite pigmentaire est une des premières causes de cécité chez l’homme. Et là encore, une seule injection, dans la rétine cette fois-ci, a suffi.

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