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SANTé samedi 05 avril 2014

Des promesses à la réalité, la mutation de la «nanomédecine» se fait attendre

Pierre Kaldy

Les nanoparticules utilisées pour la nanomédecine sont dirigées précisément vers les tumeurs pour y délivrer le produit thérapeutique qu’elles transportent. (Dessin d’artiste/Morachis JM et al., Pharm Rev 2012)

Les nanoparticules utilisées pour la nanomédecine sont dirigées précisément vers les tumeurs pour y délivrer le produit thérapeutique qu’elles transportent. (Dessin d’artiste/Morachis JM et al., Pharm Rev 2012)

Les thérapies à base de particules de taille inférieure au millionième de millimètre étaient, il y a une décennie, annoncées comme une révolution médicale. Les essais cliniques sont pourtant difficiles à mener, si bien que les produits thérapeutiques sur le marché sont encore peu nombreux. Mais les attentes demeurent énormes

Cette découverte pourrait révolutionner le traitement de certains cancers. L’équipe de Patrick Couvreur, à l’Université Paris-Sud, a montré qu’une nouvelle formulation d’un agent anticancéreux toxique, la doxorubicine, pouvait bloquer le développement de tumeurs très résistantes au poumon ou au pancréas chez la souris. L’astuce mise au point? Les chercheurs ont fixé cet agent toxique sur une molécule de graisse (lipide) appelée «squalène». Puis ils ont réussi à produire des particules de taille nanométrique à la fois plus concentrées en doxorubicine et facilement absorbées par les tumeurs. Cette avancée, décrite dans PNAS, est l’un des derniers résultats du domaine émergent de la «nanomédecine».

Ce secteur de recherche, né au début du XXIe siècle, tente notamment de tirer des propriétés spécifiques qu’acquièrent certaines particules lorsqu’elles ont une taille inférieure au millionième de mètre (micron). Une autre idée maîtresse est de «véhiculer – à l’aide de nanoparticules – des molécules thérapeutiques ou d’aide au diagnostic vers un organe, un tissu ou une cellule atteints d’une pathologie», résument Patrick Couvreur et Karine Andrieux dans Pour la science. Les scientifiques s’activent maintenant à affiner leurs techniques, avec l’espoir de rendre leurs découvertes commercialement viables. Ce chemin reste toutefois semé d’embûches, comme le montre le parcours de l’invention de Patrick Couvreur.

Véhiculer la doxorubicine au sein de l’organisme n’est pas nouveau. C’est déjà ce que fait le Caelyx, un produit qui utilise comme vecteur des vésicules de lipides de taille nanométrique appelées «liposomes», faisant ainsi perdre à la doxorubicine sa toxicité durant le transport. Introduit dans les années 1990, ce médicament est devenu un outil de chimiothérapie courant: ses particules sont trop grosses pour être filtrées par les reins mais assez petites pour passer à travers les vaisseaux sanguins poreux qui entourent les tumeurs, afin d’y délivrer leur contenu toxique pour elles. Pourtant, comparé à la doxorubicine libre, le gain thérapeutique reste limité. L’avantage des nanoparticules mises au point par Patrick Couvreur? Elles sont mieux tolérées par l’organisme que les liposomes. Surtout, elles ont un effet thérapeutique supérieur aux produits déjà commercialisés.

Les difficultés commencent pour transformer ce médicament potentiel en un produit commercialisable. Pour ce faire, Patrick Couvreur a créé une société, MedSqual. Il est même un des pionniers de la discipline; son premier travail remonte à 1977 à l’EPF de Zurich et il a déjà fondé en 1997 BioAlliance Pharma, cotée en bourse, qui développe d’autres nanoparticules. Pourtant, le projet MedSqual risque de s’arrêter là: «Avant de passer aux essais de tolérance chez l’homme, il faut faire une étude de transposition d’échelle de la fabrication du produit et déterminer les conditions d’une production stérile. Puis des études toxicologiques sur deux ­espèces animales (rongeurs et primates) doivent être menées. Sous-traiter ces deux étapes coûte 2,5 millions d’euros. Nous n’arrivons pas à les obtenir.»

Cette situation, exacerbée par la crise actuelle, reflète un ralentissement plus général du secteur, après un foisonnement des initiatives prises en nanomédecine. Le nombre de publications scientifiques sur des nanoparticules thérapeutiques a ainsi explosé, triplant entre 2008 et 2013; pas plus tard que le 24 mars, l’EPF de Zurich décrivait la manufacture de nanoparticules d’or dites «plasmoniques» qui, une fois dirigées vers la tumeur et lorsqu’on les y échauffe, contribuent à la détruire.

Dans le même temps, le nombre de brevets européens ou mondiaux déposés pour ce type de nanoparticules a quasi doublé. Ces dernières années, le champ de la nanomédecine a été soutenu par le 7e programme-cadre de l’UE, qui a injecté près de 500 millions d’euros dans 49 projets. Au terme de ce programme, pourtant, le résultat apparaît maigre en termes de produits ayant abouti sur le marché, comme le relève le livre blanc de la Plateforme technologique européenne de nanomédecine (ETP Nanomedicine).

L’inventaire de ces produits et de leurs essais cliniques, fait début 2012 et publié dans Nanomedicine par Catherine Schütz et Lucienne Juillerat de l’Institut de pathologie du CHUV, à Lausanne, était déjà, à ce titre, révélateur. Depuis 2008, seuls deux produits contenant des nanoparticules, non européens, ont été commercialisés. Il n’y avait par ail­leurs que sept produits en dernière phase d’évaluation clinique, un seul étant européen, le Livatag de BioAlliance Pharma. De manière plus générale, sur l’ensemble des essais chez l’homme de nanoparticules anticancéreuses recensés à l’époque, cinq concernaient des produits européens, et 26 étaient américains. Chose notable, la plupart de ces médicaments potentiels ne proviennent pas de grands laboratoires pharmaceutiques mais de PME.

La relative abondance observée du côté américain a peut-être été favorisée par la création, en 2004, du Nanotechnology Characte­rization Laboratory (NCL) pour ­accompagner gratuitement le dévelop­pement préclinique des nanomédicaments issus de la recherche académique ou privée. Or, sur plus de 300 nanoparticules suivies par le NCL, seulement six sont testées chez des patients, selon une étude publiée par «Les entreprises du médicament», en France.

Plusieurs raisons peuvent expliquer les difficultés rencontrées par les produits thérapeutiques de nanomédecine à arriver au chevet du patient. Leur fabrication est complexe et inédite, ce qui rend leur industrialisation plus difficile et coûteuse. Celle-ci doit se conformer aux processus d’enregistrement exigeants propres à tout médicament. L’étude de leur toxicologie, entièrement nouvelle à l’échelle du nanomètre, ajoute une part d’inconnu.

Ces incertitudes font que pratiquement toutes les nanoparticules anticancéreuses actuellement en essais cliniques transportent des produits de chimiothérapie utilisés depuis des décennies. La mise au point de vecteurs de transport dans l’organisme plus efficaces pourrait déjà révolutionner ces traitements, comme le suggèrent les expériences avec le squalène. «Ces produits ne sont que l’avant-garde de la nanomédecine, relève Lucienne Juillerat, car demain les nanovecteurs seront non seulement stables et furtifs pour le «radar» du système immunitaire mais aussi mieux capables de reconnaître les cellules à traiter.» De tels produits, encore plus coûteux, devront toutefois être très prometteurs pour que des investisseurs se décident à les soutenir. «Et il faudra qu’ils le fassent jusqu’au stade aussi coûteux des essais cliniques, ajoute-t-elle, tant nombre de résultats convaincants chez la souris ne le sont plus chez les patients. Il y a une grosse différence entre une tumeur injectée et étudiée durant quelques semaines chez un animal et un cancer installé depuis des années chez une personne, hétérogène et traité pendant au moins six mois.»

En 2013, un signe encourageant est venu des Etats-Unis. La société américaine BIND Therapeutics, qui fabrique ce type de nanoparticules, a annoncé la signature de trois accords de codéveloppement avec deux grands laboratoires pharmaceutiques, Pfizer et AstraZeneca, et la société de biotechnologie médicale Amgen, pour des montants avoisinant chacun les 200 millions de dollars. D’anciens médicaments trop toxiques pourraient ainsi connaître une seconde vie au sein de particules chargées de les amener à bon port dans l’organisme: vers les tumeurs qu’elles doivent annihiler.

En Europe, l’heure est maintenant au réalisme. «Des sociétés comme MedSqual, il en existe des dizaines, voire des centaines sur le Vieux Continent, dit Patrick Boisseau, président de l’ETP Nanomedicine. Notre principal objectif, dans le cadre du programme-cadre de l’UE Horizon 2020, sera de les aider à développer les applications cliniques de leurs produits. Nous disposons pour cela d’un financement d’environ 800 millions d’euros sur sept ans. Il servira notamment à créer une structure chargée de caractériser les nouveaux produits et une unité de production pilote.»

Il reste à voir dans quelle mesure la Suisse, après la décision européenne de geler sa participation à Horizon 2020, pourrait bénéficier de cette action, qui sera reconduite tous les deux ans. La ville de Bâle est pourtant déjà le siège de la conférence Clinam, premier congrès de nanomédecine clinique au monde, qui se tient chaque année dans la cité rhénane. Entre le 22 et le 25 juin 2014, pas moins de trois Prix Nobel viendront s’exprimer devant un parterre de médecins et de chercheurs; preuve que la nanomédecine intéresse de plus en plus de monde.

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