Dans un pénitencier de très, très haute sécurité où s’entasse la lie de l’humanité, une agence gouvernementale applique le principe des 12 Salopards à la puissance 1000: engager les pires brutes pour des missions plus qu’impossibles. Ainsi Savant, Blackguard, T.D.K., Javelin, Captain Boomerang, Mongal, Weasel et Harley Quinn (l’exubérante Margot Robbie) sont envoyés sur Corto Maltese, une île des Caraïbes au nom pittoresque qui ressemble beaucoup à Cuba. Accueillis par un feu nourri, tous les membres du commando meurent (à l’exception notable d’Harley Quinn, qu’on se rassure) avant même le générique. C’était une diversion pour permettre à d’autres tueurs, plus performants, de prendre pied sur une rive opposée.