Le concept de stress a été défini par le Hongrois Hans Selye en 1937, mais d'emblée dans le manichéisme: il y a l'eustress, le bon stress, et le distress, le mauvais (la détresse). Un peu de stress, c'est bien: les réponses biologiques et physiologiques qu'il engendre sont moteurs d'adaptation et de survie. Mais trop de stress peut mener à l'épuisement des ressources et à la mort. Qu'a-t-on appris depuis?

L'expérience de la femme de chambre

Un chercheur italien, Ferrucio Ritossa, a découvert en 1962 le stress cellulaire. Il ne s'agit plus cette fois d'un concept, mais d'une découverte, due au hasard. Une magnifique découverte. Ritossa travaille sur les cellules de glandes salivaires de la mouche drosophile, dont les chromosomes sont particulièrement gros et visibles au microscope. Il pose ses plaques de culture sur son poêle et sort boire un café napolitain aussi savoureux que minuscule pour réfléchir à sa prochaine expérience. Celle-ci, dans l'intervalle, sera effectuée par sa femme de ménage, arrivée avant lui dans le laboratoire et pressée d'allumer le poêle. Ritossa se souvient de Pasteur («La chance sourit à l'esprit qui y est préparé»). Au lieu de jeter ses plaques, il les observe soigneusement au microscope: quel aura été l'effet de ce stress thermique (heat shock) sur ses cellules? Et de constater l'apparition de chromosome puffs, c'est-à-dire de témoins d'activation génétique spécifique. Ritossa publie sa découverte dans la revue scientifique suisse Experientia… où elle dormira pendant plus de dix ans avant qu'Alfred Tissières, professeur de biologie moléculaire à l'Université de Genève, se repenche sur la question. Il est alors en année sabbatique à l'Institut californien de technologie (Cal Tech, le parrain de la future Silicone Valley…). Il découvre que le stress cellulaire non seulement active des gènes, mais encore la production de protéines spécifiques, dès lors appelées protéines de stress, ou heat shock proteins (HSP).

Tissières découvre aussi que toute cellule stressée cesse de faire ce qu'elle fait normalement pour se concentrer sur cette activité qui devient préférentielle: la production de protéines de stress. Ces protéines ont d'extraordinaires propriétés d'adaptation cellulaire et de survie. En effet, on ne connaît aucune cellule vivante, bactérienne, végétale, animale ou humaine, qui n'ait la capacité de répondre au stress par cette réponse adaptative – ce qui signifie que toutes les cellules qui auraient perdu cette capacité de répondre au stress ont été éliminées au cours de l'évolution.

Une cellule «ressent» le stress comme une menace

Quels rapports entre le stress de Selye, le stress tel qu'on le comprend dans la vie de tous les jours, et le stress cellulaire? Quels points communs? Une cellule ne saurait ressentir le stress comme un organisme complexe doté de perceptions et surtout de sentiments. Et pourtant, la cellule «ressent» le stress, puisqu'elle est capable d'y répondre par tout un système de signalisation intracellulaire qui transfère les signaux membranaires jusqu'au noyau de la cellule et aux gènes qu'il contient. La menace (menace sur la vie) est probablement la meilleure définition de ce que la cellule «ressent». Cette menace peut aussi être retenue comme définition du stress de la personne: menace pesant sur l'intégrité psychique, physiologique, ou biologique. Menace sur la vie, cellulaire ou humaine: on comprend mieux alors que le stress et la réponse au stress, la capacité de se défendre, soient aussi anciens que la vie sur terre: la vie, la menace de mort, l'adaptation, la survie… ou la mort. Le stress, fondateur même de la vie.

Quand des protéines chaperonnent d'autres protéines

Comment les protéines de stress protègent-elles les cellules? Le mécanisme fondamental semble être celui de chaperon moléculaire. Ce concept a été notamment développé par le professeur Costa Georgopoulos, lui aussi de l'Université de Genève. Le stress entraîne en effet des altérations de protéines essentielles à la structure et la fonction cellulaires. Les protéines de stress, elles, ont la capacité de prévenir ces altérations, de réparer la structure des autres protéines cellulaires, et contribuent à éliminer celles qui sont irréparables. C'est pourquoi on appelle aussi les protéines de stress «chaperons moléculaires». Chaperon: on pense aux dames d'un certain âge qui accompagnent les jeunes filles à leur premier bal, les surveillent et les protègent, le cas échéant, contre les assauts des jeunes gens troublés. Chaperon moléculaire: les protéines de stress qui accompagnent, surveillent et protègent les autres protéines à l'intérieur de la cellule dont la structure est mise en danger, que ce soit par l'élévation de température ou par ce que l'on appelle les radicaux libres de l'oxygène.

Les radicaux libres de l'oxygène, fauteurs de stress

Les radicaux libres de l'oxygène sont des dérivés toxiques de l'oxygène. En effet, si l'oxygène est indispensable à notre vie d'êtres aérobies, il est métabolisé par réductions successives en radicaux libres: molécules portant un électron supplémentaire dans leur sphère orbitale externe qui les rend particulièrement réactives, et en d'autres espèces non radicalaires mais néanmoins toxiques, comme l'eau oxygénée par exemple, ou les peroxynitrites. Ces radicaux libres sont produits normalement lors du métabolisme cellulaire mais leur excès participe à la genèse d'un très grand nombre de maladies comme les infarctus, les maladies inflammatoires articulaires ou pulmonaires ainsi que les cancers, et contribuent de façon centrale au vieillissement. Ils peuvent altérer non seulement les protéines, mais aussi les membranes cellulaires, les mitochondries (usines énergétiques cellulaires), l'ADN, et induisent de ce fait un stress cellulaire majeur. De nombreux mécanismes adaptatifs, antiradicalaires, y compris les protéines de stress, sont alors activés, et protègent les cellules contre les dommages radicalaires.

Les applications médicales des protéines de stress

Dès le moment où la protection cellulaire par les protéines de stress a été établie, surtout contre les lésions radicalaires qui sont en cause dans tant de maladies, les chercheurs et les médecins se sont intéressés à leur application dans le traitement de ces mêmes maladies. La première mention de l'utilisation médicale de l'hyperthermie se retrouve sur l'Edwin Smith Surgical Papyrus et remonte au XVIIe siècle avant Jésus-Christ. Hippocrate quant à lui disait: «Donne-moi la possibilité de produire la fièvre, et je guérirai les maladies.» Aujourd'hui encore, dans tous les laboratoires qui travaillent sur le stress, on chauffe des cellules au bain-marie ou on élève la température corporelle d'animaux de laboratoire pour étudier les effets de la surexpression de protéines de stress, ainsi que leurs fonctions. Car l'hyperthermie n'induit pas seulement ces protéines dans les cellules en culture, mais aussi dans les organismes entiers. Les effets bénéfiques de la fièvre sont très probablement en rapport avec la surexpression de protéines de stress. Mais il n'y a pas lieu pour autant d'éliminer l'aspirine de la pharmacopée, puisqu'en fait elle prolonge voire augmente l'expression de ces protéines.

L'étude des effets des protéines de stress a pris deux directions principales: d'une part les animaux surexprimant ces protéines grâce aux techniques du génie génétique, et d'autre part le développement de substances non toxiques inductrices de ces protéines. Les souris qui surexpriment dans leur cœur HSP70 (heat shock protein de 70 kilodaltons), la protéine de stress la plus importante dans la protection contre les radicaux libres de l'oxygène, sont partiellement protégées contre les lésions d'infarctus du myocarde. Et les humains? Les premiers médicaments agissant sur le niveau d'expression de HSP70 sont à l'essai. Mais au Japon, un tel médicament existe depuis vingt ans, acheté sans ordonnance dans toutes les drogueries du pays, et très largement consommé par les Japonais: en effet, le Selbex® (EISAI Co.) soigne les maux d'estomac et l'ulcère, si fréquent au Japon. Ce n'est que ces dernières années que ces mêmes Japonais se sont rendu compte, initialement dans les laboratoires de l'Université de Tokushima, que le Selbex® induisait, notamment dans l'estomac, les protéines de stress très probablement responsables de l'effet bénéfique de ce médicament miracle!

Une protéine de stress dans la pilule du lendemain

Une autre protéine de stress, HSP90, chaperonne entre autres les récepteurs stéroïdiens. Or, parmi ces récepteurs, ceux pour la progestérone jouent un rôle essentiel dans la mise en route d'une grossesse, si tant est que l'hormone doit interagir avec ses récepteurs pour pouvoir exercer ses effets. Si on bloque le récepteur, par exemple en le chaperonnant trop fermement par HSP90, si on l'empêche de «recevoir» la progestérone, alors on empêche les effets de cette hormone… et c'est le principe même de RU486, la pilule du lendemain. Et, toujours à Genève, dans le sillage du Parisien Emile Baulieu, c'est le groupe du professeur Didier Piccard qui poursuit les recherches sur HSP90.

A la rescousse de l'environnement

Les protéines de stress ont également des applications environnementales, en tant que biomarqueurs du stress environnemental. Les biomarqueurs sont les outils de la toxicologie moderne. On ne mesure plus des doses, des concentrations de toxiques, mais les effets de ces toxiques sur le vivant. Car ce qui doit déterminer les actions à entreprendre, c'est bien le risque d'altération du vivant, et non des taux déterminés arbitrairement, une fois pour toutes, sans tenir compte du potentiel adaptatif. Puisque les protéines de stress sont induites par le stress environnemental et notamment les radicaux libres de l'oxygène, plusieurs groupes de chercheurs, dont le nôtre, envisagent aujourd'hui d'utiliser ces protéines pour définir les effets sur le vivant de stress environnementaux d'origine radicalaire. Prenons l'exemple de la récente contamination du bassin du Danube par le cyanure. Ce toxique est un puissant inducteur de protéines de stress, notamment parce qu'il induit un stress radicalaire au niveau mitochondrial. Imaginons encore que l'on introduise, dans certaines plantes à croissance parfaitement contrôlée, certains gènes de protéines de stress couplés à des signaux fluorescents. Si le gène est activé par un stress environnemental, la plante s'éclaire. On sème ces plantes le long des berges des fleuves… et on surveille leur fluorescence par satellite. La fuite de cyanure aurait alors pu être détectée dans les premières minutes déjà – et le désastre écologique prévenu. Science-fiction? Mais la science n'est-elle pas toujours fiction?

Le stress comme moyen de survie

Mais revenons à l'être humain. La question reste ouverte: eustress ou distress? Le stress semble bien être essentiellement bon, dans la mesure où l'organisme qui y est soumis est capable de s'adapter. Bon si tant est qu'il induit une résistance progressive aux stress subséquents. Bon pour le développement de l'autonomie de l'enfant comme pour le maintien de l'autonomie dans le grand âge, garant d'un vieillissement en santé. Les Japonais imaginent même que si la durée de vie s'allonge, c'est que le stress environnemental (exposition aux radicaux libres de l'oxygène de notre environnement) augmente, et que ce stress maintient les capacités de l'organisme à produire suffisamment de protéines de stress. Bon lorsque l'équilibre se construit du côté de la résistance.

Mais qu'est-ce qui détermine cette résistance au stress, cette formidable capacité d'adaptation et de survie? Boris Cyrulnik dirait la «résilience», un mot et un concept venus de la physique, qui désigne l'aptitude des corps à résister à un choc. En sciences sociales, il s'agit de «la capacité à réussir, à vivre et à se développer positivement, en dépit du stress» – ou en partie grâce à lui? La résilience définit les processus de réparation, elle souligne l'aspect adaptatif et évolutif de l'être. Cette capacité probablement déterminée par nos gènes s'élabore dans la rencontre de l'autre, et peut-être aussi dans l'exercice du stress. Ce «tricot» des défenses entre milieu intérieur et monde extérieur, comme le dit Cyrulnik, est comme un cadeau du ciel, une chance, un équilibre entre l'ombre et la lumière – car «la résilience, c'est plus que résister, c'est aussi apprendre à vivre». Pour Cyrulnik, la résilience est indissociable de l'oxymoron, cette figure de rhétorique qui associe deux termes antinomiques: un merveilleux malheur (selon le titre de son dernier livre). Ainsi, le stress: «Un merveilleux malheur.»

* Directrice de recherches à l'INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale), Paris, conseillère nationale libérale.

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