Les grandes réussites de l'industrie suisse (1), par Willy Boder. Glivec, le médicament contre le cancer qui a révolutionné Novartis

Une recherche scientifique de près de quarante ans qui se termine en course contre la montre pour sauver des vies. C'est le paradoxe de l'histoire exceptionnelle du Glivec, un médicament contre le cancer au mécanisme innovant, dont la surprenante efficacité a obligé Novartis à réorganiser ses priorités de développement et de production pour satisfaire la pressante demande de patients atteints de leucémie.

«C'est vrai, reconnaît modestement Elisabeth Buchdunger, en participant à la découverte de Glivec au sein d'une équipe d'à peine dix scientifiques à l'origine, je ne suis qu'une petite pierre sur le long chemin de la lutte contre la leucémie myéloïde chronique.» Elisabeth Buchdunger, d'origine allemande, co-lauréate du Prix 2002 de l'Association américaine pour la recherche sur le cancer attribué aux inventeurs du médicament Glivec, a été engagée en 1990 par Ciba-Geigy, devenue Novartis. «J'étais très intéressée par l'oncologie appliquée», se souvient la biologiste, qui a immédiatement travaillé sous la direction du Bâlois Alex Matter, souvent désigné par la communauté scientifique comme l'inventeur du Glivec, car en 1983 il a créé, au sein de Ciba-Geigy, une unité de recherche sur l'inhibition des kinases.

Le pari, jugé au départ un peu fou dans le milieu scientifique, consistait, après avoir compris dans le détail l'origine génétique de la leucémie myéloïde chronique (LMC), à s'attaquer à la maladie au sein même de la cellule en bloquant le signal de l'enzyme de la famille des kinases, dénommé Bcr-Abl, qui provoque la prolifération incontrôlée de globules blancs dans le sang.

Il a fallu attendre le début des années 90 pour trouver la bonne molécule active, en l'occurrence le mésylate d'imatinib (STI571, puis Glivec), et encore deux ans supplémentaires pour la rendre vraiment efficace. Les premiers essais cliniques débutent en juin 1998 sur 31 patients dans trois centres médicaux américains. En avril 1999, lors de la diffusion des premières données, éclate chez Novartis une joie mêlée d'incrédulité. «On regardait les résultats et on n'en croyait pas nos yeux, se souvient David Epstein, responsable du département d'oncologie de Novartis. On se disait: «Il doit y avoir une erreur quelque part. Jamais un médicament contre le cancer n'a été aussi efficace.» Nous avons alors tout vérifié et constaté que les premiers essais cliniques reflétaient vraiment la réalité.»

La totalité des 31 patients avait réagi par une nette diminution de leur taux de leucocytes, soit une rémission hématologique totale, et un tiers affichait

une rémission cytogénétique totale, soit la disparition des cellules présentant le chromosome de Philadelphie, manifestation clé de la maladie découverte… en 1960. Car les premiers pas scientifiques de ce qui deviendra le Glivec ne sont pas suisses mais américains.

«J'étais une petite fille en 1960», constate Elisabeth Buchdunger, lorsque deux chercheurs de Philadelphie, Peter Novell et David Hungerford découvrent une anomalie chromosomique présente chez 95% des patients atteints de LMC. Puis, à la fin des années 80, deux scientifiques californiens, David Baltimore et Owen Witte identifient l'enzyme Bcr-Abl responsable de la mutation chromosomique. Ils ouvrent ainsi, sans le savoir, la voie à Novartis.

La LMC est responsable de 15 à 20% des cas de leucémie, ce qui représente, aux Etats-Unis, 4500 nouveaux patients par an, dont le traitement, par le seul Glivec, coûte entre 42 000 et 48 000 francs chaque année. Novartis ne pouvait donc espérer en faire ce qu'on appelle aux Etats-Unis un «blockbuster»: un médicament générant un chiffre d'affaires dépassant 1 milliard de dollars par an, même si une autre indication, concernant les tumeurs gastro-intestinales métastasiques (20% de 12 000 cas par an, soit 2000 à 3000 cas par an) a été approuvée en février 2002 aux Etats-Unis et en avril en Suisse.

En automne 1999, lorsque la nouvelle de l'efficacité du Glivec s'est répandue, notamment via Internet, les patients se sont précipités chez Novartis pour être enrôlés dans les essais cliniques. En quelques jours, 2000 appels téléphoniques et e-mails sont parvenus à Bâle, dont 300 en un seul jour à Daniel Vasella, CEO de Novartis. Cette pression des patients, associée à ce que les gens de l'entreprise nomment «l'état d'urgence enthousiaste Glivec», a conduit Daniel Vasella à modifier les priorités et à accélérer le processus de développement et de production du médicament.

Les essais cliniques ont été accélérés, des investissements de plusieurs dizaines de millions ont été consacrés aux installations de fabrication, ce qui a permis une mise sur le marché aux Etats-Unis en mai 2001, moins de trois ans après la première administration du Glivec chez l'homme, soit la moitié du délai habituel. Le Glivec détient d'ailleurs, avec 72 jours, le record de l'homologation la plus rapide par la FDA, l'organisme de contrôle américain.

Aujourd'hui, plus de 10 tonnes par année sont fabriquées en Irlande, puis conditionnées à Stein (AG), à une trentaine de kilomètres de Bâle, et du bureau du docteur en biologie Elisabeth Buchdunger qui avoue, en riant, n'avoir jamais tenu une boîte de Glivec dans ses mains.

Demain: L'oreillette Phonak.

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