L’immunothérapie du cancer franchit des étapes fascinantes

L’espoir qu’une réaction du système de défense immunologique du patient puisse l’aider à rejeter les dernières cellules cancéreuses ayant échappé aux traitements a toujours été présent chez les médecins avertis. Cependant, pendant très longtemps, cette hypothèse n’a pu être confirmée et ce n’est que ces dernières années que cet espoir est devenu une réalité.

L’immunothérapie est une nouvelle forme de traitement du cancer, qui doit agir sur les deux composantes principales des réactions immunes, les anticorps, molécules solubles (immunité humorale) et les lymphocytes T (immunité cellulaire). Les anticorps naturels dirigés contre les cellules cancéreuses étant peu efficaces pour éliminer les cellules malignes, les chercheurs ont immunisé des souris avec des cellules tumorales humaines et ont réussi, grâce à la découverte de Köhler et Milstein (Prix Nobel de médecine 1984), à sélectionner des anticorps monoclonaux de plus forte affinité contre certains marqueurs exprimés par les cellules cancéreuses.

Le traitement de patients par l’injection de ces anticorps monoclonaux anti-tumeur, maintenant produits par l’industrie, a permis de provoquer de fortes régressions tumorales, le plus souvent en association avec la chimiothérapie. Les deux premiers anticorps monoclonaux les plus connus sont: l’anti-CD20 (rituximab), utilisé pour traiter certains lymphomes et l’anti-HER2 (herceptine), pour le traitement d’environ un tiers des cancers du sein. En outre, il existe actuellement plus de dix différents anticorps monoclonaux anti-tumeur, produits industriellement, pour traiter différentes formes de cancers humains. L’introduction des anticorps monoclonaux dans l’arsenal clinique des oncologues a été la première étape d’une forme utile d’immunothérapie. Cependant, malgré ces succès thérapeutiques, les risques de récidive restent élevés, du fait notamment que l’injection d’anticorps monoclonaux anti-tumeur est une forme d’immunothérapie passive, qui n’implique pas la mémoire immunologique du patient.

En revanche, si l’on réussit à induire une réponse des lymphocytes T du patient contre sa propre tumeur, on obtient une forme d’immunothérapie active, dans laquelle ces lymphocytes peuvent détruire la tumeur et grâce à leur mémoire, être prêts à réagir spontanément contre une éventuelle récidive de la même tumeur. Cependant, l’induction d’une telle réponse s’est révélée extrêmement difficile car les cancers étant dérivés de nos tissus normaux, notre système immunitaire a développé de nombreux mécanismes inhibiteurs pour éviter une réaction contre ses propres tissus.

Malgré ces difficultés, des pionniers de la recherche sur les lymphocytes T, comme les professeurs Théodore Brunner et Jean-Charles Cerottini de l’Isrec, ont fait le pari il y a près de 50 ans, que les lymphocytes T arriveraient à vaincre certains cancers humains, comme cela avait été démontré dans des modèles tumoraux chez la souris.

Au cours des décennies suivantes, Jean-Charles Cerottini, devenu directeur de la branche lausannoise de l’Institut Ludwig, et ses collègues, se sont engagés pleinement dans des études expérimentales, puis cliniques, effectuées avec des médecins du CHUV, dans lesquelles des patients atteints de mélanomes étaient immunisés (sorte de vaccination) contre des antigènes associés à leur tumeur. Cependant, malgré des résultats scientifiques de haute qualité, les cas de régressions tumorales chez les malades restaient rares. Les résultats suggéraient que les lymphocytes T étaient freinés dans leur activité par les mécanismes de régulation visant à éviter l’auto-immunité.

C’est dans ce contexte difficile que sont survenues les découvertes récentes permettant de lever les freins des lymphocytes T et d’induire ainsi leur prolifération et leur activité anti-tumeur, aboutissant à des fontes tumorales spectaculaires chez des malades atteints de mélanomes disséminés.

C’est un chercheur très proche de l’Institut Ludwig à New York, James Allison, qui a été le premier à démontrer, d’abord in vitro, puis chez des souris, puis chez l’homme, que l’on pouvait bloquer un récepteur inhibiteur des lymphocytes T (appelé CTLA4), et ainsi les activer et les rendre capables de tuer les cellules tumorales. Point important, ce blocage du récepteur inhibiteur est réalisé par un anticorps monoclonal dirigé, non pas contre les cellules tumorales, mais contre le récepteur inhibiteur CTLA4.

Très rapidement après, des anticorps monoclonaux contre un deuxième récepteur inhibiteur des lymphocytes T, appelé PD-1 et contre son ligand, PD-L1 (molécule qui se lie au récepteur PD1) ont démontré ces mêmes propriétés d’activation des lymphocytes T et d’induction de réponses anti-tumorales.

Les observations d’efficacité anti-tumorale se sont accumulées progressivement dans des études cliniques contrôlées. Ce sont tout d’abord des rémissions dans 10 à 20% des cas de mélanomes, après injection uniquement du monoclonal anti-CTLA4.

Puis les monoclonaux anti-PD-1 et anti-PD-L1 injectés à des patients souffrant également de mélanomes disséminés ont atteint des taux de rémission plus élevés de 38 à 50%. Enfin, la conjonction des deux monoclonaux anti-CTLA4 et anti-PD-1 a permis d’atteindre des taux de rémissions allant jusqu’à 53 à 68% des malades traités. Le plus intéressant est que ces rémissions de mélanomes étaient le plus souvent de longue durée.

Pour l’instant, dans les cancers autres que les mélanomes, l’expérience de ces traitements est plus limitée. Mais les résultats tout récents montrent déjà des inductions de rémissions dans 20 à 30% des patients atteints de cancer de la vessie, du rein, de l’ovaire, de certains cancers du poumon et de la sphère ORL.

Cependant on ne relâche pas les freins des lymphocytes T sans induction d’effets secondaires. Des signes d’auto-immunité, manifestés par des réactions inflammatoires du gros intestin, du foie ou du poumon, ont été observés dans la majorité des malades traités par ces anticorps, mais heureusement ils se sont révélés moins graves que l’on ne pouvait le craindre. Ils ont pu être contrôlés, dans la plupart des cas, par des médicaments immunosuppresseurs.

Pour les patients, il est important de savoir que nous avons dans nos hôpitaux des spécialistes de haut niveau dans le domaine de l’immunothérapie du cancer, tels que, à Lausanne le Prof. Georges Coukos, chef de l’oncologie du CHUV et son adjoint, Olivier Michielin, et à Genève le Prof. Pierre-Yves Dietrich et son adjoint, Nicolas Mach. En outre, au Centre Ludwig de l’Université de Lausanne, il y a, notamment, dans les groupes des professeurs Coukos, Pedro Romero et Daniel Speiser, une pépinière de chercheuses et chercheurs qui contribuent à l’augmentation des connaissances dans le domaine de l’immunité contre le cancer.

Les développements de ces nouvelles formes de traitement du cancer sont multiples. Certes, elles ne représentent pas la panacée, cependant l’avantage extraordinaire, par rapport aux thérapeutiques classiques, de ces nouveaux anticorps monoclonaux est qu’ils induisent un processus actif et très probablement une mémoire immunologique dirigée contre d’éventuelle récidive de cellules cancéreuses.

L’Arc lémanique regroupedes spécialistesde haut niveaudans ce domaine

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