Avancée vers un diagnostic génétiquedes déficiences intellectuelles sévères

Neurosciences Des chercheurs néerlandais ont identifié diverses mutations à l’origine de handicaps mentaux mal cernés

Les nouvelles méthodes de séquençage d’ADN permettent ce genre d’avancées

Déceler l’origine génétique d’une déficience intellectuelle sévère reste un défi majeur pour les scientifiques. Cette situation est en train de changer rapidement, comme le révèle une étude publiée ce jeudi dans la revue Nature. Partant de 50 personnes atteintes d’une déficience intellectuelle sévère, soit un quotient intellectuel (QI) inférieur à 50, et jusque-là réfractaires à tout diagnostic génétique, des chercheurs néerlandais ont réussi à identifier, chez 20 d’entre elles, la mutation à l’origine de leur handicap. «Un diagnostic génétique a pu être apporté à plusieurs déficiences intellectuelles à la fois», souligne Yann Humeau, spécialiste à l’Institut interdisciplinaire de neuro­sciences de l’UMR CNRS/Université de Bordeaux, en commentant ces travaux auxquels il n’a pas ­participé.

Pour réaliser cette prouesse, inimaginable il y a à peine dix ans, l’équipe de chercheurs de l’Université de Radboud, à Nimègue (Pays-Bas), emmenés par Joris Veltman, a simplement comparé le génome entier de chaque patient avec celui de ses parents. Cela leur a permis d’identifier des mutations apparues spontanément chez chacune des personnes analysées. Puis ces mutations ont été comparées à toutes celles déjà répertoriées chez l’homme dans l’objectif d’écarter celles qui ne sont pas associées à une pathologie particulière.

Dix mutations portant sur des gènes déjà connus dans plusieurs cas de déficience intellectuelle ont ainsi été retrouvées par les spécialistes néerlandais, ce qui confirme leur probable responsabilité dans la déficience intellectuelle. Les autres mutations désignent des gènes déjà découverts chez quelques patients et qui deviennent à leur tour autant de candidats possibles de causes de déficience intellectuelle sévère. «Il sera intéressant de tester l’effet de ces mutations chez l’animal pour confirmer les soupçons qui pèsent désormais sur elles», précise Yann Humeau.

D’autres mutations apparues dans les parties du génome ne codant par pour des protéines ont aussi été mises au jour par les chercheurs sans qu’ils puissent, pour le moment, leur attribuer un possible rôle délétère. Au total, en associant aussi d’autres moyens d’analyse génétique, les chercheurs estiment que plus de 60% des cas de déficience intellectuelle sévère peuvent désormais être diagnostiqués dans la population générale.

Jusqu’à présent, les principales causes génétiques de déficiences intellectuelles connues s’expliquaient soit par des anomalies chromosomiques évidentes, comme dans le cas de la trisomie 21, soit par des mutations génétiques entraînant des troubles du développement plus généraux, tels que le syndrome du chromosome X fragile ou le syndrome de Rett. Par contre, identifier l’origine génétique d’une déficience intellectuelle pure, apparue spontanément dans une famille, revenait à isoler et à caractériser une mutation dans tout le génome; autant dire qu’il fallait chercher une aiguille dans une immense meule de foin.

Cet objectif est devenu accessible avec l’apparition ces dix dernières années de nouveaux moyens de séquençage et de traitement informatique des données génétiques produites à très haut débit. Obtenir la séquence du génome d’une personne ne prend aujourd’hui que quelques jours avec les machines de nouvelle génération capables de faire le séquençage massivement parallèle de centaines de milliers de fragments d’ADN. Actuellement, le génome entier de plus de 17 000 personnes a ainsi été séquencé dans le monde, selon une estimation du généticien George Church de l’Université Harvard, à Boston.

Pour aller plus vite, les chercheurs ciblent uniquement les régions du génome codant pour les protéines, soit 1% de sa séquence complète, mais qui contient 85% des mutations de maladies génétiques. Cette méthode, appelée «séquençage d’exome», révolutionne toute la génétique humaine car elle est à la portée de nombreux laboratoires, ne coûtant que quelques centaines de francs suisses par analyse d’un génome complet. De plus, le génome codant de centaines de milliers de personnes, avec toutes leurs variations, est déjà connu et ces variations servent déjà à repérer tout changement génétique significatif lié à l’apparition d’une nouvelle maladie dans une famille.

On estime que chaque individu porte, dès sa propre conception, une centaine de nouvelles mutations ponctuelles dans la partie de son génome codant pour des protéines. L’effet de ces petits changements élémentaires dans l’ADN peut être très variable, parfois sans conséquence apparente, mais parfois aussi extrêmement handicapant. Désormais, leur identification devient possible pour un diagnostic génétique personnalisé. L’origine de dizaines de maladies génétiques rares est ainsi élucidée chaque année. Cela commence à être aussi le cas, comme le montre cette étude, pour les déficiences intellectuelles sévères qui concernent 0,5% des naissances.

Même les bases génétiques de pathologies complexes du développement cérébral plus répandues telles que la schizophrénie ou l’autisme sont maintenant disséquées à l’échelle des génomes, ce qui permet de mieux comprendre leur étiologie. «Les mutations déjà identifiées se recoupent sur des protéines clés pour le fonctionnement des cellules nerveuses», ajoute Yann Humeau.

En janvier 2014, une étude publiée dans la revue Nature et pilotée par des chercheurs britanniques de l’Université de Cardiff a porté sur un nombre record de 623 personnes schizophrènes et leurs parents. La comparaison de leur génome codant a révélé les mutations spécifiques aux patients. Elles se concentraient bel et bien sur certaines protéines intervenant dans les jonctions entre neurones, appelées synapses. Une partie de ces mutations étaient communes à celles retrouvées dans de précédentes études génétiques sur les déficiences intellectuelles ou l’autisme, signe que le puzzle de troubles de plus en plus fins du fonctionnement nerveux est en train d’être reconstitué par les chercheurs.

Le puzzle de troubles de plus en plus fins du fonctionnement nerveux est en train d’être reconstitué