Cultiver des bactéries pour soigner

Biotechnologie L’entreprise UCB Farchim inauguresa plateforme

Des micro-organismesy fabriquentun médicament

La route de la zone industrielle près de Bulle longe des pâturages dominés par le Moléson. Au bout se dressent les bâtiments de l’entreprise pharmaceutique et biotechnologique UCB Farchim. Derrière les murs d’un édifice tout neuf se cache une des plus grandes plateformes de biotechnologie d’Europe, qui a été inaugurée vendredi.

Ici c’est la vie, plus précisément des bactéries, qui fabrique le Cimzia, un médicament pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. «UCB a investi près de 300 millions de francs pour cette infrastructure automatisée qui produira le Cimzia à grande échelle pour répondre au marché», explique Amer Jaber, vice-président et directeur général d’UCB Farchim. En phase de démarrage, le procédé devra d’abord être validé par les autorités en 2015 avant la commercialisation du produit début 2016. Mais comment cette imposante usine de 220 pièces produit-elle un médicament issu de la biotechnologie? Le Temps s’est intéressé pas à pas au processus de fabrication d’une molécule thérapeutique par cet «élevage» géant de bactéries.

La biotechnologie est un procédé appliqué à la pharmaceutique dès le début des années 1980: le gène codant pour une protéine aux propriétés thérapeutiques est introduit dans un micro-organisme, qui fabrique ensuite lui-même la molécule d’intérêt. Des milliards de cellules de cet organisme sont obtenues par divisions successives dans des grandes cuves produisant des quantités industrielles du médicament.

Le premier exemple est celui du gène humain de l’insuline, isolé en 1978 par des biologistes de Genentech aux Etats-Unis et introduit en de multiples copies dans une bactérie appelée Escherichia coli. Cette souche microbienne est présente naturellement dans le système digestif humain. En ce qui concerne la variété des molécules issues de la biotechnologie dans le monde, 30% des produits sont générés par des bactéries. Même si, en termes de masse, les bactéries produisent la majorité des molécules sur le marché. Le reste étant produit par des cellules de mammifères.

Pour voir le dispositif de production du Cimzia, il faut pousser plusieurs portes. En premier, celles de deux sas de sécurité successifs où le visiteur se nettoie les mains, enfile une blouse, se couvre la tête d’une coiffe et les pieds de surchausses. Des précautions prises non pour se protéger soi-même d’une infection mais pour éviter une contamination des bactéries E. coli. «Les risques de biosécurité liés à sa manipulation sont de niveau 1, le même que celui pour les levures du pain et de la bière», précise Amer Jaber. Coiffe et chausses visent plutôt à bloquer l’introduction de bactériophages, virus qui attaquent E. coli et qui sont «la hantise des plateformes de biotechnologie», selon le responsable. «Une contamination immobiliserait l’usine pendant plus d’une semaine pour tout nettoyer.» La souche d’E. coli utilisée pour produire le médicament n’a plus grand-chose à voir avec celle qui peuple nos viscères. Son ADN a été maintes fois modifié, comme l’explique Amer Jaber: «Toutes les fonctions incompatibles avec l’homme ont été supprimées: les propriétés infectieuses, allergiques et toxiques ont été désactivées.» Par la suite, la séquence génétique de la molécule thérapeutique du Cimzia, appelée certolizumab, a été introduite dans la bactérie.

Près de neuf mois ont été nécessaires pour obtenir le clone initial, c’est-à-dire la cellule qui sera conservée et cultivée pour produire le médicament. Le défi de la biotechnologie est de s’assurer de la stabilité génétique de ce clone et de ses descendants. A chaque division, des mutations – modifications ponctuelles de la séquence d’ADN – peuvent subvenir et modifier les caractéristiques des bactéries. Le nombre de divisions maximal a été limité afin de prévenir ce genre d’événement. Les toutes premières bactéries clonales sont donc précieuses et sont conservées à –180 °C dans de l’azote liquide en plusieurs lots et à différents endroits dans le monde. Une réserve de travail se trouve dans une petite salle confinée du bâtiment, où les bactéries sont décongelées selon les besoins.

Dans l’enfilade de cette petite pièce s’ouvre un grand espace sur deux niveaux où s’entrecroisent des centaines de tuyaux reliant pompes et cuves de tailles diverses. En ce lieu, la souche d’E. coli est amplifiée, passant successivement d’une cuve de 80 litres, appelée bioréacteur, à trois autres de 15 000 litres chacune. Il faut quelques heures aux premières bactéries pour atteindre en se divisant une densité de 100 milliards de cellules par millilitre! Une nouvelle génération d’E. coli se crée toutes les 20 minutes. Dans les bioréacteurs, les conditions optimales sont réunies pour la multiplication des bactéries: température, pH, oxygène et nutriments en quantité suffisante. Tout est contrôlé de manière automatisée, presque sans intervention humaine, grâce à des ordinateurs et à des capteurs reliés à tous les éléments de la tuyauterie. Plus de 8000 points de contrôle chapeautent le système. Un dispositif technologique «très rare», selon Amer Jaber, qui précise que seuls deux ou trois systèmes équivalents existent dans le monde.

Le passage à la phase de production du médicament est induit par un changement de température. Les 45 000 litres des trois bioréacteurs de l’usine produiront la quantité nécessaire pour assurer l’approvisionnement en Cimzia. «Pour chaque patient, il faut 400 mg/mois en deux injections, précise Amer Jaber. C’est beaucoup si l’on compare à l’interféron (ndlr: molécule produite aussi par E. coli pour le traitement de certains cancers), qui est de l’ordre du millionième de gramme par prise.»

Enfin, le médicament doit être isolé: un choc thermique à 60 °C pendant plusieurs heures associé à un pH acide fragilisent la paroi des bactéries, qui larguent alors la molécule dans le milieu de culture. Le surnageant passe ensuite par une série de filtres et de résines afin d’obtenir une préparation pure à plus de 99%, un critère indispensable pour la validation du procédé. Avant la mise en bouteille, un petit polymère de synthèse est fixé sur chaque molécule de certolizumab pour éviter qu’elle ne se dégrade trop vite dans le sang du patient. Les bouteilles sont envoyées en Allemagne pour un conditionnement en seringue avant commercialisation. Les déchets liquides et solides de la chaîne de production sont désactivés puis acheminés respectivement dans une station d’épuration et un incinérateur.

Est-ce que l’infrastructure pourrait être adaptée à un autre médicament ou être vivant? «Nous pouvons imaginer produire d’autres molécules par la suite», répond Amer Jaber. Actuellement, les projets utilisant des cellules de mammifères au lieu des bactéries cons­tituent 99% des techniques développées en R&D par UCB. Ce type de cellule permet de fabriquer une autre gamme de protéines comme l’EPO ou l’interféron. Les bactéries ne sont pas adaptées pour les fabriquer car des modifications ultimes, propres aux mammifères, sont nécessaires pour qu’elles soient efficaces chez l’homme.

Une contamination par un virus immobiliserait l’usine pendant plus d’une semaine pour tout nettoyer