Un pas vers le pacemaker biologique

Biologie Grâce à la thérapie génique, des cellules du muscle cardiaque peuvent initier les battements

L’innocuité de cette technique doit encore être prouvée

Une équipe taïwano-américaine réunissant cardiologues et biologistes est parvenue à «reprogrammer» des cellules du muscle cardiaque en cellules pacemaker, responsables du contrôle des battements du cœur. Publiés ce mercredi dans la revue Science Translational Medicine, les résultats laissent entrevoir une nouvelle – mais lointaine – voie thérapeutique pour certains patients souffrant de troubles du rythme cardiaque.

Notre cœur bat à un rythme régulier. Chaque battement est le fruit de la contraction puis du relâchement des cellules du muscle cardiaque, les cardiomyocytes. La contraction de ces quelque 10 milliards de cellules est déclenchée par un minuscule contingent d’à peine 10 000 cellules regroupées dans l’oreillette droite: les cellules dites pacemaker, ou cellules du nœud sinusal. Elles ont beau être très peu nombreuses, elles n’en sont pas moins importantes. Ce sont elles qui battent la mesure des contractions en générant spontanément et régulièrement une impulsion électrique qui se propage dans tous les cardiomyocytes, provoquant leur contraction.

Lorsque le fonctionnement de ces «métronomes» est perturbé, tout le cœur est déréglé. C’est notamment le cas des patients souffrant de bradycardie, une fréquence cardiaque anormalement lente qui peut provoquer douleurs, vertiges et syncopes. A l’heure actuelle, le seul moyen d’y remédier reste d’implanter un stimulateur cardiaque (ou pacemaker) qui prend le relais des cellules du nœud sinusal en envoyant les impulsions électriques à leur place. Chaque année dans le monde, plus d’un million de personnes se font implanter un tel appareil (6000 par an en Suisse).

Conçus depuis une cinquantaine d’années, ils ont été améliorés à maintes reprises. Depuis le début des années 2000, plusieurs équipes de cardiologues tentent même de le réinventer totalement en concevant un pacemaker biologique. Dans leurs résultats présentés cette semaine, les chercheurs du Centre médical Cedars-Sinai à Los Angeles ont ainsi démontré qu’il était possible de transformer des cardiomyocytes en cellules pacemaker grâce à la thérapie génique. En fait, une telle reprogrammation cellulaire avait déjà été mise en évidence en 2012 lors d’une étude préliminaire menée sur des cochons d’Inde par la même équipe. Le but de cette nouvelle étude est de confirmer les résultats sur un modèle animal plus proche de l’homme, le porc, et de démontrer leur éventuelle application en thérapie humaine.

Pour cette expérience, des animaux souffrant de bradycardie sévère ont été utilisés. Les cardiologues leur ont injecté le gène Tbx18 au niveau des cardiomyocytes du ventricule droit. Tbx18 code un facteur de transcription, une protéine capable d’activer ou d’inhiber l’expression de certains gènes. «Nous avions remarqué que Tbx18 était un gène activé dans les cellules pacemaker uniquement pendant le développement embryonnaire. Cela nous a amenés à supposer qu’il jouait un rôle dans leur différenciation», raconte Eduardo Marban, un des auteurs de la publication et pionnier des recherches sur les pacemakers biologiques. Le mécanisme par lequel Tbx18 reprogramme les cardiomyocytes demeure toutefois incertain. Toujours est-il qu’au niveau du site de l’injection, un nouveau nœud sinusal «pas plus gros qu’un grain de poivre» est apparu. Résultat, après 48 heures, les cœurs des porcs ayant reçu Tbx18 fonctionnent mieux que ceux des animaux contrôle: leur fréquence moyenne est 20% plus élevée, se rapprochant des valeurs normales, les épisodes d’arythmie se font plus rares. Leur cœur reproduit même certains comportements naturels en ralentissant durant le sommeil ou en accélérant en cas d’effort physique. Pour Eduardo Marban, ces travaux présentent de multiples intérêts. D’une part, l’injection du gène grâce à une aiguille traversant les tissus jusqu’au cœur est un acte chirurgical moins invasif que la pose d’un appareil. D’autre part, cette découverte constitue selon lui une première preuve que la reprogrammation de cellules somatiques peut déboucher sur de nouvelles thérapies. «Nos travaux laissent entrevoir une nouvelle ère de la thérapie génique dans laquelle les gènes transforment les cellules afin de guérir la maladie», prédit le cardiologue.

Les jours des bons vieux pacemakers électroniques sont-ils donc comptés? Certainement pas: la durée de vie de ce pacemaker biologique n’excède pas deux semaines. En effet, les scientifiques ont inséré le gène Tbx18 dans l’ADN d’un virus qui sert de convoyeur jusque dans les cellules du cœur. Une fois entré dans les cardiomyocytes, le gène Tbx18 est activé. Le virus conservant un certain caractère pathogène, les cellules ainsi reprogrammées finissent par être détectées par le système immunitaire, qui les détruit complètement au bout de quelques jours. De fait, les auteurs envisagent de recourir au pacemaker biologique uniquement de manière temporaire, par exemple lors des infections liées au stimulateur.

Plutôt rares (2% des implantations), ces infections sont néanmoins très graves. Il faut retirer tout le matériel le temps du traitement, qui dure quelques semaines. Les patients les plus fragiles, qui ne peuvent survivre sans stimulateur, reçoivent une sonde reliée à un pacemaker externe. Une thérapie très lourde et très risquée, puisque la sonde est installée dans une zone déjà infectée. «C’est sûr, on aimerait pouvoir mieux soigner ces infections, mais pour l’instant, c’est la seule option, soupire Patrizio Pascale, cardiologue au Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV). Les pacemakers biologiques? J’y vois plus une prouesse technologique qu’une alternative thérapeutique crédible en cas d’infection. Je m’imagine mal y recourir en clinique, notamment parce qu’il faudra quoi qu’il arrive implanter une sonde électronique, au cas où la thérapie génique ne fonctionnerait pas comme prévu», poursuit ce spécialiste des stimulateurs cardiaques, qui se dit néanmoins «impressionné par ces résultats».

Avec cette étude, les auteurs espèrent démontrer la faisabilité et l’intérêt thérapeutique de leurs travaux. «Si tout se passe bien, nous espérons commencer les essais cliniques chez l’homme d’ici à trois ans», ont-ils déclaré. Mais avant d’y parvenir, ils devront d’abord répondre aux inquiétudes concernant l’innocuité du virus utilisé. Sont-ils certains de pouvoir contrôler son action? Une question d’autant plus légitime que des traces du virus ont été retrouvées dans la rate et les poumons des animaux. «Pour l’instant, nous ne savons pas combien de temps ce virus demeure dans l’organisme, reconnaît Eduardo Marban. Nous estimons cependant qu’il est entièrement détruit au bout de quelques semaines, ce que nous vérifierons lors de nos prochains travaux», conclut le cardiologue.

«Une prouesse technologique plus qu’une alternative thérapeutique crédible en cas d’infection»