Amener une souris à réaliser des tâches en commandant son cerveau à distance, à l’aide d’une connexion sans fil de type Wi-Fi! Ce qui ressemble à de la science-fiction, digne des meilleures histoires en bande dessinée de Blake et Mortimer luttant contre le perfide Olrik que téléguide un vil savant, a été réalisé en laboratoire par une équipe américaine. Une expérience, décrite ce vendredi dans la revue Science, qui ouvre des perspectives aussi fascinantes que fantasmagoriques.

Ces travaux constituent le dernier développement en date d’une technique révolutionnaire apparue il y a une décennie, appelée «optogénétique» (LT du 25.01.2011). Cette combinaison de manipulations génétiques et électroniques est désormais utilisée dans une majorité des laboratoires de neurosciences du monde entier, car elle permet d’étudier le rôle et la fonction de régions précises du cerveau, voire de les solliciter à souhait.

Tout commence dans les années 1990: un biologiste allemand découvre que les cellules d’une algue nommée Chlamydomonas se mettent à bouger uniquement lorsqu’elles sont soumises à la lumière. En y regardant de plus près, il observe qu’à la surface de ces êtres unicellulaires se trouve une molécule (protéine) qui joue un rôle d’interrupteur: éclairée, elle active deux flagelles qui propulsent la Chlamydomonas. Et la nuit, rien ne bouge.

En 2005, Karl Deisseroth, à l’Université Stanford, tente de tirer profit de cet interrupteur moléculaire pour l’installer sur d’autres cellules. Son idée: pouvoir aussi les mettre en action simplement en les éclairant. Il trouve un moyen pour injecter dans des neurones de souris le gène qui engendre cette protéine-interrupteur, appelée Channelrhodopsine. Et cela fonctionne: en éclairant ces cellules nerveuses ainsi modifiées avec de la lumière bleue (car c’est la longueur d’onde qui excite cette molécule), il parvient à les faire s’activer électro-chimiquement.

L’étape suivante a consisté à rééditer l’expérience, mais dans le cerveau de souris de laboratoire. Pour modifier le code génétique d’un groupe de neurones visés, en l’occurrence ceux du circuit-moteur qui commande les mouvements, les scientifiques utilisent des virus. Ceux-ci, à l’image de fourgons de livraison, font office de vecteurs permettant d’insérer dans ces neurones le gène de la Channelrhodopsine. Ne reste alors plus qu’à illuminer ces cellules avec de la lumière bleue. Les chercheurs y parviennent en greffant sous le crâne des rongeurs une fibre optique diffusant des impulsions lumineuses dans l’aire cérébrale concernée. Le résultat s’avère stupéfiant: lorsque le système est enclenché, la lumière bleue vient éclairer les neurones moteurs génétiquement modifiés, active la protéine photosensible désormais à leur surface, ce qui a pour effet d’«enclencher» ces neurones et de mettre la souris en mouvement. Et, lorsque la lumière bleue est coupée, le cobaye s’arrête aussitôt. Les scientifiques viennent de trouver un moyen pour commander le fonctionnement des neurones!

Cette percée contient pourtant un unique inconvénient, mais de taille: la fibre optique reliée au système électronique externe, qui pénètre sous le crâne des cobayes, constitue une entrave majeure à leur mobilité et donc à la mise sur pied d’un large éventail d’expériences. Or c’est là que l’équipe de John Rodgers et Michael Bruchas, aux Universités d’Illinois et de Washington, entre en jeu. «Nous avons développé un système optoélectronique injectable, de taille cellulaire, qui fonctionne en mode Wi-Fi et permet le contrôle comportemental d’animaux pouvant se mouvoir librement», expliquent-ils.

Concrètement, les étapes initiales des manipulations optogénétiques sont similaires, les gènes de la protéine Channelrhodopsine devant toujours être glissés dans les neurones cibles. Mais, au lieu d’installer une fibre optique, cette équipe d’ingénieurs greffe dans la zone cérébrale concernée une puce de dimension micrométrique. Celle-ci comporte notamment un infime circuit électronique ainsi surtout qu’une minuscule diode électroluminescente (LED), qui produit de la lumière bleue. Enclenché à distance par des ondes Wi-Fi, ce dispositif peut donc illuminer les cellules modifiées génétiquement situées dans son voisinage. Selon ces chercheurs, l’intervention chirurgicale est par ailleurs plus facile et moins douloureuse pour les rongeurs que la pose d’une fibre optique permanente sortant du crâne.

«C’est une avancée technologique très intéressante, commente Christian Lüscher, professeur de neurosciences à l’Université de Genève (Unige) et fréquent utilisateur de l’optogénétique. Les éléments cruciaux sont la miniaturisation de la source de lumière, la faible consommation d’énergie, et l’utilisation d’un support flexible, qui permet d’atteindre des zones du cerveau sinon inaccessibles.» Son collègue Denis Jabaudon, aussi à l’Unige, abonde: «En fait, ce n’est pas une seule, mais quatre microsources de lumières qui, contiguës sur la micropuce, sont greffées en même temps. En choisissant la bonne, cela permet une plus grande finesse d’action sur les neurones ciblés qu’avec la fibre optique, dont il faut ajuster la destination.» Enfin, «ce dispositif permet aussi une utilisation multimodale, à savoir l’enregistrement simultané de courants électriques, et donc l’étude du cerveau in situ, poursuit Christian Lüscher. Et bien sûr la possibilité d’ajouter une commande sans fil.»

«Grâce à ce système, on peut imaginer des tâches plus complexes ou des exercices d’interactions entre plusieurs animaux dans un même espace, ce qui est pénible actuellement à cause des fibres optiques qui s’entremêlent, poursuit le professeur. Les applications immédiates nous intéressent grandement.»

L’équipe américano-coréenne, elle, voit plus loin: «Cette technologie pourrait aussi être appliquée à d’autres systèmes d’organes.» Au lieu de modifier génétiquement des neurones, rien n’empêche en effet d’imaginer installer la protéine-interrupteur sur d’autres cellules du corps pour mieux comprendre leur fonctionnement. Pour l’heure, toutefois, toutes ces recherches restent confinées chez la souris.

Selon ses auteurs, «cette avancée technologique va accélérer la translation de l’optogénétique vers des études cliniques» chez l’homme. Christian Lüscher ne dit pas le contraire: «Recourir à un dispositif plus facilement implantable et sans fil est sans conteste un avantage.» Mais de tempérer: «Il reste d’autres difficultés: avant de passer à des essais chez l’homme, il faut s’assurer que la protéine photosensible Channelrhodopsine est insérée dans les bonnes cellules, et que les vecteurs viraux qui servent à réaliser cette manœuvre ne sont pas dangereux.»

Quant aux aspects éthiques qu’ouvre, une fois cette micropuce greffée dans un cerveau, cette possibilité inédite de pouvoir en commander à souhait et à distance les régions ciblées – et pas uniquement celles dédiées à la motricité, comme chez la souris, mais pourquoi pas les aires intervenant dans d’autres fonctions cognitives –, Christian Lüs­cher ne les élude pas: «Il existe des précédents. La stimulation cérébrale profonde (DBS) est utilisée depuis des années»; elle consiste à greffer des électrodes dans le cerveau pour contrer certaines maladies, comme celle de Parkinson ou les dépressions graves (LT du 18.03.2013). «On parvient donc déjà à moduler en partie l’activité du cerveau. Cela dit, il n’est certainement pas trop tôt pour que les neuroscientifiques se demandent où sont les limites qu’ils souhaitent ne pas franchir avec l’optogénétique.»

«Il n’est pas trop tôt pour se demander où sont les limites que l’on ne veut pas franchir avec l’optogénétique»