Des espoirs dans la thalassémie

Médecine Des chercheurs ont élucidé certains mécanismes en jeu dans la bêta-thalassémie, une maladie du sang

Leurs découvertes ouvrent la voie à de nouveaux traitements

C’est une belle histoire de recherche scientifique et, surtout, un espoir pour traiter la bêta-thalassémie, une anémie potentiellement sévère. Deux équipes dirigées par Olivier Hermine (chef du service d’hématologie de l’Hôpital Necker, à Paris) viennent d’élucider deux mécanismes essentiels par lesquels les patients atteints de cette maladie génétique deviennent anémiques. Leurs travaux, publiés dans la revue Nature (le 26 août) et dans Nature Medicine (en avril), ouvrent la voie à des traitements spécifiques de ces maladies du globule rouge. Une première molécule, le sotatercept, est déjà en cours d’essai clinique en Europe, et pourrait être enregistrée rapidement par les autorités sanitaires – la thalassémie étant une maladie orpheline.

Affections génétiques parmi les plus fréquentes, les bêta-thalassémies touchent, dans leur forme sévère dite majeure, environ 100 000 bébés par an dans le monde, notamment dans les pays d’Asie, du Moyen-Orient et du pourtour méditerranéen. En France, le nombre de malades est évalué à 600. En cause: un défaut de l’hémoglobine, le système transporteur d’oxygène dans les globules rouges, qui est constitué de quatre chaînes, deux alpha et deux bêta. Dans les bêta-thalassémies, c’est la production de chaînes bêta qui est insuffisante, voire absente dans les formes homozygotes (deux gènes sont mutés), entraînant alors une anémie profonde dès l’enfance.

Ces patients sont traités par des transfusions récurrentes et, pour lutter contre la surcharge en fer qui en découle, par des médicaments dits «chélateurs». Une greffe de moelle est proposée dans certains cas, mais reste une stratégie d’exception. Un essai de thérapie génique est en cours, qui vise à apporter aux cellules souches sanguines le gène des chaînes de bêta-globine déficitaire. Le professeur Hermine mise sur une autre approche: améliorer l’anémie en corrigeant non pas le défaut de chaînes bêta, mais ses conséquences, une accumulation de chaînes alpha, qui sont toxiques pour les cellules souches sanguines de la moelle osseuse.

La piste d’une thérapie par sotatercept est née de façon fortuite. «Le laboratoire pharmaceutique qui développait ce médicament pour traiter l’ostéoporose nous a contactés, car ils avaient constaté une augmentation de l’hémoglobine chez certains patients, raconte Olivier Hermine. Nous avons vérifié cet effet chez des souris, puis décrypté son mécanisme moléculaire, en parallèle chez l’animal et sur des cellules de malades.» Les chercheurs ont ainsi établi que le sotatercept inhibe le GDF11, une molécule produite en excès dans la bêta-thalassémie, et qui contribue à l’anémie.

«En bloquant l’interaction du GDF11 et de son récepteur, on diminue la production de globules rouges défectueux dans la moelle osseuse, et on favorise la sortie dans le sang de ceux de bonne qualité», résume Olivier Hermine. Forte de cette démonstration (publiée dans Nature Medicine), l’équipe a pu passer à un essai clinique. Environ 50 patients ont déjà été traités, avec, chez certains, une augmentation de 4 g/dl de l’hémoglobine. Du jamais-vu, ­selon ces spécialistes, qui espèrent que le sotatercept (en injections sous-cutanées toutes les trois semaines) permettra de réduire d’au moins 20% la fréquence des transfusions sanguines. Avec des bénéfices appréciables sur la qualité de vie, et peut-être sur la mortalité.

Parallèlement, les docteurs Jean-Benoît Arlet et Geneviève Courtois, également dans le groupe d’Olivier Hermine, ont découvert une autre cible thérapeutique pour la bêta-thalassémie: la protéine Hsp70. Leurs résultats, après dix ans de recherche, viennent d’être publiés dans Nature. La fonction naturelle de Hsp70 est de «chaperonner» des protéines déformées par des chocs thermiques, ou anormales et en excès. Sa présence dans le noyau des précurseurs de globule rouge est indispensable pour que ces derniers maturent dans de bonnes conditions dans la moelle osseuse.

Or, les chercheurs français viennent de montrer que chez des patients avec une bêta-thalassémie majeure, la protéine Hsp70 est au contraire séquestrée dans le cytoplasme de ces précurseurs rouges, par les chaînes d’alpha-globine en excès. «Cela explique, au moins en partie, les troubles de la production des globules rouges. Des médicaments capables de dissocier ces interactions et ainsi de rétablir Hsp70 dans le noyau pourraient donc constituer de nouvelles thérapies», estime Benoît Arlet.

L’équipe est désormais à la recherche de partenaires pour tenter d’isoler de telles molécules par criblage, à partir d’une chimiothèque. En cas de succès, les tests cliniques peuvent débuter rapidement, puisqu’il peut s’agir de médicaments déjà commercialisés dans d’autres indications .

Les bêta-thalassémies touchent, dans leur forme sévère, environ 100 000 bébés par an dans le monde