Exciter le système immunitaire pour combattre le cancer

Médecine L’immunothérapie vise à sur-stimuler le système immunitaire pour attaquer les tumeurs cancéreuses

Même si la prudence reste de mise, les succès s’enchaînent pour ce nouvel espoir dans la lutte contre le cancer

Dans l’Arc lémanique, les recherches cliniques impliqueront, à terme, des centaines de patients

C’est un espoir resté longtemps lointain, qui aujourd’hui devient réalité. L’immunothérapie, nouvelle piste de traitement des cancers, a le vent en poupe dans le monde scientifique et médical. En juin, au congrès de l’Association américaine d’oncologie clinique à Chicago, pléthore de présentations de chercheurs ont confirmé les premiers succès de cette promesse thérapeutique.

Et la Suisse est en pointe. A Genève et à Lausanne, les centres d’oncologie multiplient les études en laboratoire et chez l’homme. «Ces projets sont incroyablement ambitieux et impliqueront, à terme, des centaines de patients par année», dit Olivier Michielin.

Le responsable de la consultation mélanome au CHUV et chef de l’unité de recherche en oncologie au Centre Ludwig de l’Université de Lausanne y collabore avec George Coukos, directeur du Centre suisse du cancer à Lausanne depuis juillet 2012. Cet expert du domaine a jadis créé un centre d’immunothérapie du cancer de l’ovaire à l’Université de Pennsylvanie (Etats-Unis).

Dans le corps humain, un type de globules blancs appelé «cellules T» est normalement capable de reconnaître et d’éliminer les cellules cancéreuses. L’immunothérapie consiste à «super-stimuler» ces cellules T chez un patient, de manière à l’aider à lutter contre le cancer. Une idée simple mais qui s’avère compliquée à mettre en pratique. En effet, les cellules tumorales sont souvent capables «d’échapper» au système immunitaire en diminuant son efficacité. Cela explique que les recherches sur l’immunothérapie aient mis si longtemps avant de percer. C’est l’accumulation exponentielle de connaissances sur le fonctionnement du système immunitaire qui a permis la récente percée.

On oublie souvent que la première réussite dans le domaine de l’immunothérapie est l’allogreffe de moelle osseuse chez les patients souffrant de leucémies. Cette technique consiste à transférer chez eux la moelle osseuse d’un donneur compatible, appelée à devenir le nouveau siège de fabrication des globules rouges et blancs du sang. «Cette technique, efficace, permet de changer le système immunitaire et d’introduire des globules blancs «neufs» et plus aptes à combattre les cellules tumorales», précise Pierre-Yves Dietrich, directeur du Centre d’oncologie des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG).

En étudiant de plus près les cellules T du sang, des scientifiques ont découvert à leur surface des molécules jouant un rôle de «poste de contrôle» capable de freiner ou d’accélérer l’action contre la tumeur. Or une protéine étudiée depuis les années 1990 et appelée ipilimumab est capable d’annihiler le frein éventuel que ces molécules peuvent induire, et d’éviter ainsi que la réponse immunitaire ne s’éteigne.

En 2010, des études cliniques ont évalué l’utilité d’injecter cette protéine. Les résultats, chez des patients ayant un cancer agressif de la peau, furent spectaculaires: ceux dont la maladie était contrôlée à trois ans ont une forte chance de voir ce bénéfice se poursuivre jusqu’à dix ans, voire plus. «C’est une révolution, estime Olivier Michielin. Ces travaux ont montré que l’immunothérapie peut changer drastiquement la survie des patients.» Sur la base de cette idée, et en visant aussi d’autres mécanismes de contrôle des cellules T dans le cas de cancers avancés de la peau, du rein et des poumons, plusieurs médicaments ont été développés, qui sortiront en Europe et en Suisse dans quelques mois.

Malgré ces espoirs, et même si certaines molécules sont en cours de validation pour une utilisation en clinique, celles-ci ne remplaceront pas demain les thérapies classiques comme la chimiothérapie ou la radiothérapie.

Et l’injection de ces anticorps dits «immuno-modulateurs» n’est pas sans danger. En effet, l’hyper-stimulation des globules blancs peut les amener à se retourner contre les tissus sains, en particulier la peau, le foie et le système digestif. Pierre-Yves Dietrich rappelle aussi que «ces traitements sont très complexes et réservés à des centres pointus. Certains patients peuvent faire des réactions auto-immunes aiguës pouvant être mortelles.» Actuellement, il n’existe pas de moyen de prédire ces réactions. L’enjeu ultime de ces thérapies est donc d’arriver à un équilibre dans l’activation des globules blancs.

S’ajoute aux effets secondaires le fait que nombre de malades ne répondent pas à ces traitements. Cette observation stimule la recherche, si bien que d’autres types d’immunothérapie sont à l’étude. Ceux-ci sont basés principalement sur la «rééducation» des cellules immunitaires, soit par vaccination, soit par thérapie cellulaire.

Dans cette dernière méthode, les cellules T déjà présentes dans la tumeur sont prélevées en laboratoire, multipliées puis réinjectées chez le patient. Le premier scientifique à avoir mis au point ce protocole est Steven Rosenberg de l’Institut national du cancer aux Etats-Unis. Il a obtenu des résultats très positifs sur des malades au pronostic sombre. En 2010, il a publié d’autres travaux où il avait modifié génétiquement les cellules T pour leur ajouter une molécule d’accroche (dite «CAR»), qui reconnaît spécifiquement les cellules tumorales.

Avec cette méthode, des études sur des patients leucémiques réalisées par Carl June de l’Université de Pennsylvanie ont montré des réponses saisissantes chez les sujets traités. Des résultats sur la base desquels l’expert américain et son homologue du CHUV George Coukos vont collaborer. «La thérapie «CAR» est un des projets phares au centre de recherche de Lausanne, dit Olivier Michielin. Le volet d’ingénierie cellulaire [manipulation en laboratoire des cellules T, ndlr] se fait en partenariat étroit avec l’EPFL, l’Institut Ludwig et le CHUV.» Le chercheur, lui, tente en particulier d’optimiser la reconnaissance de la tumeur par la molécule implantée dans la cellule T.

Son travail, mené à l’Institut suisse de bioinformatique, consiste à simuler en 3D, à l’aide d’ordinateurs surpuissants, la structure de la liaison entre la cellule T et la tumeur: «En manipulant les cellules T du patient, nous visons à obtenir des «super-cellules tueuses». Lui et plusieurs chercheurs du laboratoire ont acquis l’expertise de simulation 3D en travaillant avec Martin Karplus, qui a reçu le Prix Nobel en 2013 pour cette technologie. Les études chez la souris montrent que les cellules T modifiées agissent contre le cancer que les rongeurs développent. Les premiers essais cliniques chez l’homme sont prévus vers 2015.

Cette thérapie cellulaire aussi entraîne des effets secondaires. Olivier Michielin et son groupe tentent de mettre au point un mécanisme de sécurité en incorporant dans les cellules T des interrupteurs moléculaires, ceci pour éviter leur éventuelle et dangereuse hyper-activation. Des essais cliniques pour prouver la validité de cette idée sont aussi prévus dans les prochaines années.

Un dernier cheval de bataille des oncologues est la vaccination ou immunisation thérapeutique. L’idée consiste à injecter des bribes de cellules tumorales chez le patient, comme pour le vacciner contre un agent infectieux. Ses globules blancs «apprennent» alors à reconnaître spécifiquement les signaux tumoraux.

Cette approche intéresse particulièrement Pierre-Yves Dietrich pour le traitement des tumeurs cérébrales: «Dans le cerveau, on ne peut pas se permettre d’avoir une réponse auto-immune destructrice sur le tissu nerveux sain. Conceptuellement, l’immunothérapie des tumeurs cérébrales nécessite des cibles bien définies.»

Mais jusqu’à présent, les résultats sont peu concluants. «Il faut réactiver le système immunitaire par la combinaison d’antigènes tumoraux spécifiques et de molécules stimulatrices, appelées «adjuvantes», explique Nicolas Mach, oncologue aux HUG, et qui développe lui-même une technique de vaccination innovante de thérapie cellulaire.

Son approche consiste en l’implantation sous-cutanée de cellules tumorales inactivées du patient ainsi qu’une capsule biocompatible contenant plusieurs centaines de milliers de cellules produisant de façon stable et durable la protéine adjuvante sur le site de vaccination. Cette nouvelle stratégie thérapeutique, mise au point en collaboration avec l’EPFL et la start-up MaxiVAX, fait l’objet d’une première étude chez l’homme menée aux HUG. Des patients sont traités depuis mai et les analyses sur la faisabilité et la sécurité seront disponibles d’ici peu. Il faudra ensuite mener des études de phase II pour démontrer l’efficacité du traitement expérimental.

Même si oncologues et chercheurs voient les bienfaits potentiels de l’immunothérapie, ils tempèrent leur enthousiasme. «Il sera crucial d’analyser les résultats des études cliniques rigoureuses comparant les immunothérapies aux traitements conventionnels pour confirmer les avantages en termes d’efficacité et de toxicité», dit Nicolas Mach. Il précise que plus de 50 études cliniques sont en cours dans l’unité d’oncologie des HUG, dont environ 40% évaluent l’intérêt d’immunothérapie en monothérapie ou combinée avec d’autres traitements anticancéreux.

Pierre-Yves Dietrich souligne aussi la nécessité de valider des séquences de traitement associant les différentes options: «On se dirige très clairement vers une poly-immunothérapie combinant plusieurs stratégies, comme c’est le cas pour la chimiothérapie.» Les prochaines années seront décisives pour déterminer l’efficacité de cibler les cellules immunitaires, et plus seulement les cellules tumorales.

«On se dirige vers des traitements combinant plusieurs stratégies, comme pour la chimiothérapie»