Ce printemps, Lu You, un oncologiste à l’hôpital West China de l’Université du Sichuan, en Chine, a sélectionné dix patients. Tous souffrent d’un cancer du poumon incurable. Ils ont déjà tout essayé: la chimiothérapie, la radiothérapie, les médicaments anticancéreux. Sans succès. Mais à partir du mois d’août, ils vont recevoir une nouvelle thérapie qui pourrait révolutionner le traitement du cancer. Ils sont enrôlés dans un essai clinique qui a pour but de renforcer les défenses naturelles du corps, pour qu’il puisse lutter lui-même contre la tumeur.

Pour ce faire, Lu You va prélever sur ces patients des lymphocytes T, les cellules qui forment l’armature de notre système immunitaire. «Celles-ci seront modifiées génétiquement pour leur enlever un gène appelé PD-1 qui freine en temps normal leur capacité à attaquer d’autres cellules», explique Timothy Chan, un oncologue spécialisé dans le génome des tumeurs au Memorial Sloan Kettering Center de New York. Ces cellules seront ensuite multipliées en laboratoire avant d’être réinjectées au patient. Les chercheurs chinois espèrent qu’elles se mettront alors à attaquer la tumeur.

Cette procédure puise ses origines dans une méthode éprouvée. «L’immunothérapie, qui consiste à injecter au patient des lymphocytes T modifiés, existe depuis le milieu des années 90», note Fyodor Urnov, de l’Université de Californie à Berkeley, un généticien qui a contribué à développer certaines de ces thérapies. S’appuyant sur des techniques de manipulation génétique de première ou de deuxième génération – les ZFN et les TALEN –, des chercheurs sont parvenus en 2014 à guérir des malades souffrant de leucémies ou à introduire une mutation chez des personnes séropositives pour les rendre résistants au virus du sida.

Embryons modifiés

Ce qui est neuf, c’est l’usage d’un nouvel outil inventé en 2012 appelé CRISPR-Cas9. Il fonctionne en déployant une enzyme – Cas9 – qui a été spécialement programmée pour repérer et éliminer certains morceaux d’ADN. «Cette technologie peut insérer, effacer ou écraser des morceaux de code génétique, ce qui a pour effet d’activer ou d’éteindre certains gènes, détaille Martin Jinek, un biochimiste de l’Université de Zurich qui a travaillé dans le laboratoire américain à l’origine de cette technique. Son principal avantage est sa rapidité et son extrême précision.»

Cette paire de super-ciseaux a déjà permis des avancées dans plusieurs domaines. Elle a notamment été utilisée pour développer des champignons qui ne brunissent pas, des moustiques résistants à la malaria, des chèvres du Cachemire à la laine plus fournie ou des chiens capables de courir plus vite. En 2015, puis à nouveau au printemps 2016, des chercheurs chinois ont créé la controverse en indiquant qu’ils s’étaient servis de CRISPR-Cas9 pour modifier des embryons humains non viables, afin de voir s’il était possible de les guérir d’une maladie sanguine héréditaire ou du sida.

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Mais cette technique n’a encore jamais été utilisée sur un humain en vie. Lu You sera le premier à le faire. Une autre tentative semblable est prévue pour la fin de l’année à l’Université de Pennsylvanie.

Ces essais cliniques soulèvent un certain nombre d’interrogations. Timothy Chan craint l’apparition d’une réaction auto-immune chez les patients. «Les lymphocytes T modifiés pourraient commencer à s’en prendre non seulement à la tumeur mais aussi à des tissus sains», craint-il. La réaction ne serait pas forcément immédiate: «Elle pourrait intervenir longtemps après l’injection de cellules modifiées ou seulement lorsque la dose est augmentée», précise-t-il.

Effets secondaires

Le seul moyen d’éviter ce problème serait de n’utiliser que des lymphocytes T extraits à proximité de la tumeur, car ils ont été programmés pour s’en prendre en premier lieu à cette dernière, ajoute-t-il. L’équipe du Dr Lu a indiqué qu’elle procéderait avec prudence, en n’augmentant le dosage que chez un seul patient initialement, mais cela n’éliminera pas le risque de réaction auto-immune.

Autre risque, «CRISPR-Cas9 introduit parfois des modifications génétiques au mauvais endroit», indique Martin Jinek. Ce bug pourrait avoir de graves effets secondaires, comme le développement de tumeurs. Au début des années 2000, un patient français souffrant d’une déficience immunitaire héréditaire enrôlé dans un essai clinique qui avait pour but de remplacer le gène à l’origine de sa maladie a développé une leucémie et en est décédé. L’équipe de Lu You s’est adjoint les services de la société Chengdu MedGenCell: elle sera chargée d’examiner les lymphocytes T avant qu’ils ne soient réinjectés au patient pour s’assurer qu’ils ne contiennent que les modifications génétiques souhaitées.

Patients informés

Face à ces dangers, est-il éthique de traiter des patients avec ce genre de thérapie? «Ces patients sont en phase terminale et ont épuisé toutes les autres options, estime Tetsuya Ishii, un bioéthicien de l’Université de Hokkaido, au Japon. Le bénéfice potentiel d’un tel traitement excède donc les risques.» Il rappelle toutefois que cela ne vaut que si les malades ont été informés de tous les effets secondaires et ont pu livrer leur consentement éclairé.

L’étude de Lu You ne se situe pas sur le même plan que les modifications génétiques d’embryons humains effectuées par ses collègues chinois en 2015 et 2016, note de son côté Fyodor Urnov, qui s’était à l’époque fendu d’une lettre ouverte, publiée dans la revue «Nature», pour dénoncer cette expérience. «Ici, on ne modifie pas la lignée germinale (les cellules reproductives capables de transmettre la mutation génétique à la génération suivante, ndlr) et le but est de guérir une maladie existante, pas d’éviter la survenue d’une future maladie», juge-t-il.


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