Neurosciences

Des neurones reprogrammés in vivo

Des chercheurs genevois ont mis au point une technique pour modifier l’identité de cellules du cortex. Des thérapies sont envisagées

Longtemps considéré comme une boîte noire, le cerveau livre peu à peu les secrets de ses rouages, notamment grâce aux avancées en génétique. Au point que des chercheurs en neurosciences de l’Université de Genève ont réussi une prouesse ouvrant de vastes perspectives médicales visant la «réparation» de cerveaux abîmés: ils sont parvenus, sous le crâne de souris vivantes du début à la fin de l’expérience, à «reprogrammer» certains de leurs neurones, autrement dit à leur attribuer une fonction autre que celle qu’avaient ces cellules cérébrales lorsque les rongeurs sont nés! Une avancée à l’allure fantasmagorique mais pourtant bien réelle, qui sera publiée dans l’édition de février de la revue de référence Nature Neuroscience.

Denis Jabaudon et ses collègues se sont intéressés au cortex, cette matière grise qui «constitue la structure la plus évoluée chez les humains par rapport aux autres mammifères, et qui nous rend capables de parler, de faire des analyses fines». Comme on le sait depuis le début du XXe siècle, le cortex est composé de six couches contenant chacune des types de neurones spécifiques. «Parmi ceux-ci, les neurones thalamo-récipients sont ceux qui reçoivent les premières informations sensorielles venant de l’extérieur, explique Denis Jabaudon. Dans une autre couche, il y a les neurones cortico-spinaux qui, eux, sont responsables de la motricité et connectent le cortex avec la moelle épinière.» Pour reprendre l’idée de la boîte, les premiers cités en seraient la porte d’entrée, et les seconds celle de sortie.

Les neuroscientifiques savent aussi qu’un gène, nommé Fezf2, joue un rôle crucial dans la formation des neurones cortico-spinaux: «C’est un gène nécessaire et suffisant pour permettre leur génération, et qui est exprimé dans les cellules progénitrices de ces neurones, lors du développement embryonnaire», détaille Denis Jabaudon. Il a alors «suffi» aux chercheurs, chez des souriceaux, d’insérer Fezf2 dans les neurones thalamo-récipients après que leurs progéniteurs ont fini de se diviser pour constituer l’organe mature, pour les voir muer en neurones cortico-spinaux. «On a donc transformé la porte d’entrée de la boîte noire en porte de sortie!»

La manipulation paraît simple, mais elle est évidemment loin de l’être. «Il existe des techniques bien connues pour effectuer des transferts de gènes entre cellules, mais elles fonctionnent mal dans des cellules matures.» Une autre méthode consiste à recourir à des virus utilisés comme cheval de Troie: ayant pénétré dans une cellule cible, ils glissent au sein de son code génétique les gènes que les scientifiques lui auront fait véhiculer dans un but précis. «Mais cette méthode est trop lente et peu précise.» Denis Jabaudon et ses collègues ont alors développé leur propre procédure. Appelée «iontoporation», elle couple une stimulation électrique des cellules à modifier, qui peuvent être ciblées très précisément, avec l’application d’une substance chimique perméabilisant la membrane du noyau pour y inclure le gène désiré.

«Nous avons pu changer de manière spécifique l’identité génétique des cellules choisies, ainsi que leur morphologie», reprend Denis Jabaudon; les neurones thalamo-récipients ont en effet une forme d’étoile, et les cortico-spinaux celle d’une pyramide. «Mais l’intérêt est surtout de pouvoir modifier l’expression de gènes précis dans des neurones de son choix, afin d’étudier en quoi cette modification change les propriétés des circuits que forment ces neurones.»

Comme l’ont d’ailleurs vérifié les chercheurs, après avoir assimilé le gène introduit Fezf2, les neurones ciblés avaient métamorphosé leur connectivité ainsi que leur comportement électrophysiologique, soit la manière dont ils communiquent avec les autres neurones.

«C’est la première fois qu’un tel résultat est obtenu in vivo, sur des cellules qui ne se divisent plus. Et c’est fabuleux, commente Zoltan Molnar, professeur de neurosciences développementales à l’Université d’Oxford, qui n’a pas participé à ces travaux. Mes homologues genevois ont réalisé ces expériences sur des souriceaux âgés au plus d’une semaine, et il reste toutefois à vérifier si la même méthode peut être appliquée à des stades ultérieurs.» «Nous avons effectivement utilisé des souris à peine nées parce que leur cortex est plus plastique que celui d’individus adultes, admet Denis Jabaudon. Par ailleurs, les deux types de neurones concernés par la métamorphose voulue sont proches génétiquement, «cousins» en quelque sorte. Mais le plus important est de noter que les neurones finaux n’étaient pas hybrides au point de pouvoir tout faire – jouer leur rôle original ainsi que le nouveau qu’on voulait leur attribuer – mais qu’il y a vraiment eu une transformation complète de leur fonctionnalité.»

Pour Zoltan Molnar, comme pour Denis Jabaudon, les applications possibles de ces recherches sont évidentes: «Il sera peut-être possible, à terme, de reprogrammer des neurones cortico-spinaux de personnes chez qui ces cellules sont devenues inefficientes, tels les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique»; cette maladie neurodégénérative, dont souffre notamment le célèbre astrophysicien Stephen Hawking, induit une paralysie progressive de l’ensemble de la musculature des membres et du tronc corporel.

Le chercheur genevois l’admet, «le Graal serait d’abord de mener la même expérience sur des neurones d’un organisme entièrement adulte». Nombre de groupes de recherche y travaillent. «Pour notre part, notre priorité est de comprendre comment la génétique et l’environnement interagissent pour définir l’identité et la fonction de neurones au sein d’un circuit. Mais la preuve de principe montrant que les gènes peuvent reprogrammer des circuits de neurones est là», se réjouit Denis Jabaudon, par ailleurs dernier lauréat des Prix 2012 de la Fondation lausannoise Leenaards pour ses recherches novatrices dans ce domaine très prometteur.

«C’est la première fois qu’un tel résultatest obtenu in vivo.Et c’est fabuleux!»

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