Plongée dans les rouages de la trisomie 21

Génétique Des chercheurs suisses ont prélevé des cellules chez deux vrais jumeaux, dont l’un était trisomique et pas l’autre

Leur étude renseigne sur les mécanismes de la maladie et son potentiel traitement

C’est une des pathologies génétiques les plus répandues: la trisomie 21, également appelée syndrome de Down, touche environ un enfant sur 800. Ses mécanismes demeurent pourtant mal connus et les pistes de traitement rares. Une étude, réalisée par une équipe suisse et à paraître dans la revue scientifique EMBO , apporte de nouveaux éléments sur cette maladie. Les chercheurs ont prélevé des cellules chez des vrais jumeaux, dont l’un était trisomique et l’autre pas. Ils les ont transformées afin d’étudier leur évolution en neurones. Cette manipulation a permis à la fois de mieux comprendre le développement de la pathologie, mais aussi de confirmer le potentiel thérapeutique d’une molécule issue du thé.

La trisomie 21 est causée par la présence de trois chromosomes au lieu de deux pour la 21e des 23 paires de chromosomes qui composent notre génome. Ce surdosage de gènes entraîne différents symptômes dont le plus connu est une déficience intellectuelle. Les personnes trisomiques ont aussi des particularités morphologiques et souffrent de davantage de pathologies telles que des malformations cardiaques ou une maladie d’Alzheimer précoce. Les progrès de la médecine ont permis d’améliorer nettement leur qualité et leur espérance de vie, sans pour autant les «guérir», en particulier de leur handicap mental. Pour leur étude, les auteurs de la recherche publiée dans EMBO ont prélevé des cellules de peau sur des fœtus de jumeaux, dont l’un était trisomique et l’autre pas. Leurs parents avaient décidé d’une interruption de grossesse après le résultat du dépistage prénatal. Ces jumeaux dits monozygotes, c’est-à-dire issus du même œuf fécondé, possédaient strictement le même patrimoine génétique, mis à part la troisième copie du chromosome 21 présente chez le trisomique.

Cette situation exceptionnelle a été rendue possible par une succession d’événements génétiques rares, survenus lors de la constitution des ovules et après la formation de l’œuf, d’après une étude décrivant ce cas, publiée en 2008 dans la revue American Journal of Medical Genetic s par l’équipe de Stylianos Antonarakis, spécialiste de la trisomie 21 à l’Université de Genève. «La comparaison des cellules de ces jumeaux présente un grand intérêt scientifique car elle permet d’étudier de manière spécifique l’effet du chromosome surnuméraire», explique le généticien, qui est aussi l’un des auteurs de l’étude d’EMBO.

Les scientifiques ont ensuite transformé les cellules de peau des jumeaux en «cellules pluripotentes induites» (ou IPS). Les IPS sont obtenues en injectant différents gènes dans des cellules mâtures. Grâce à cette manipulation, elles deviennent capables de se différencier en n’importe quel type cellulaire (par exemple, en neurones ou en cellules sanguines), tout comme le font les cellules souches embryonnaires. Mais contrairement à celles-ci, elles ne nécessitent pas de détruire des embryons et soulèvent donc moins de questions éthiques. Leur conception a valu à son inventeur, le Japonais Shinya Yamanaka, le Prix Nobel de médecine en 2012.

Dans l’étape suivante de leur travail, les biologistes ont étudié comment les IPS des jumeaux se développaient en cellules nerveuses. «Nous nous sommes alors rendu compte que les cellules du trisomique donnaient moins de neurones que celles du non-trisomique, et davantage de cellules gliales, qui jouent un rôle de soutien dans le système nerveux», explique Anis Feki, médecin-chef du service de gynécologie et obstétrique de l’Hôpital fribourgeois et coauteur de la recherche. «Même si cette étude se base sur l’observation de cellules in vitro, et est donc limitée par rapport à ce qui se passe dans le corps humain, elle a l’intérêt de révéler un des mécanismes sous-jacents induits par la trisomie 21», estime le biologiste Yann Hérault, qui étudie cette pathologie à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg, en France.

La plus faible différenciation en neurones des cellules trisomiques semble cohérente avec ce qui est observé chez les personnes atteintes: «Le nombre de neurones est réduit chez les individus trisomiques, notamment dans le cervelet», indique Stylianos Antonarakis. Cette zone est impliquée dans le contrôle moteur et dans certaines fonctions cognitives.

Dernière étape de l’étude publiée dans EMBO, les scientifiques ont inhibé l’expression d’un gène appelé Dyrk1A, situé sur le chromosome 21. Pour cela, ils ont appliqué à leurs cellules IPS différents types d’inhibiteurs, dont un tout à fait naturel, une molécule issue du thé vert. Résultat, «en éteignant le gène Dyrk1A, on a corrigé le défaut de développement des cellules issues du jumeau trisomique, et on a rétabli leur différenciation normale en neurones», indique Anis Feki.

Cette découverte confirme le potentiel thérapeutique des molécules inhibitrices de Dyrk1A pour soigner la trisomie. Une étude menée par l’équipe du biologiste Jean-Maurice Delabar, de l’université française Paris Diderot, et publiée en 2009 dans la revue PLOS ONE, avait en effet déjà montré que la consommation quotidienne de thé vert dès la gestation permettait d’éliminer les symptômes neurologiques chez des souris atteintes de trisomie 21. «Un essai clinique est en cours en Espagne pour évaluer l’effet d’une prise régulière de thé vert chez de jeunes adultes trisomiques», précise Jean-Maurice Delabar.

«Le laboratoire Roche a également démarré un essai clinique sur des patients trisomiques, ciblant un autre mécanisme de cette pathologie. On commence donc à parler de traitements permettant d’améliorer nettement la déficience intellectuelle des patients, ce qui était impensable il y a quelques années encore», s’enthousiasme Yann Hérault. Qui fait remarquer que même dans les pays où le diagnostic prénatal est courant, un enfant sur 2000 environ naît trisomique.

Quant à l’équipe suisse de chercheurs, elle a l’intention de continuer à étudier ses précieuses lignées cellulaires de jumeaux, afin de mieux comprendre les rouages de la trisomie. «Nous aimerions notamment modéliser le développement des cellules placentaires, car il existe des anomalies de l’implantation du fœtus en cas de trisomie», indique Anis Feki. De son côté, Stylianos Antonarakis se penchera sur leur différenciation en cellules sanguines, afin de déterminer pourquoi les trisomiques souffrent plus souvent que les autres individus de leucémies.

«On commence à parler de traitements permettant d’améliorer la déficience intellectuelle»