Biologie

Des souris reprogrammées pour vieillir moins vite

Des chercheurs américains et espagnols ont réussi à atténuer les effets de l’âge chez des souris atteintes de vieillissement précoce et à accroître significativement leur espérance de vie

Une étape importante vient d’être franchie pour atténuer les effets du temps, non plus sur des cellules en culture mais sur des animaux vivants: des souris porteuses d’une mutation génétique responsable d’un vieillissement prématuré. Des chercheurs ont réussi à donner un coup de jeune à des souris présentant une pathologie mimant le syndrome de Hutchinson-Gilford, communément appelé progeria, caractérisé par un vieillissement accéléré débutant dès la naissance. Une augmentation de plus de 30% de l’espérance de vie de ces rongeurs a été observée, leur longévité passant en moyenne de 18 à 27 semaines.

Depuis les travaux du Japonais Shinya Yamanaka, Prix Nobel de médecine en 2012, on sait reprogrammer des cellules humaines adultes en cellules pluripotentes induites ou IPS, capables de se différencier en n’importe quel type cellulaire. Cette cure de jouvence consiste à introduire dans la cellule un tandem de quatre gènes: Oct4, Sox2, KIf4, c-Myc. Ce cocktail est désigné par le sigle OSKM. La cellule adulte qui exprime ces gènes subit de nombreuses modifications dans l’organisation de son génome, et non au sein même du code génétique. Il se produit ce que les spécialistes appellent un remodelage épigénétique.

C’est ce cocktail OSKM que les chercheurs ont introduit dans le génome de souris par ailleurs porteuses d’une mutation induisant un vieillissement précoce. Ils n’ont pas cherché à corriger ce défaut génétique mais sont parvenus, en activant les gènes OSKM, à atténuer chez ces rongeurs les ravages d’un temps qui passe trop vite. Leurs résultats sont publiés dans la revue «Cell» du 15 décembre.

Du in vitro au in vivo

En 2011 et 2012, plusieurs équipes, dont celle dirigée par Jean-Marc Lemaitre, de l’Université de Montpellier, avaient montré que des cellules provenant de personnes âgées, voire de sujets centenaires, pouvaient être reprogrammées in vitro en cellules pluripotentes induites (IPS) et ainsi retrouver une nouvelle jeunesse. La reprogrammation avait été obtenue par l’introduction d’une combinaison de plusieurs gènes dans des cellules sénescentes, incapables de proliférer. Elle avait entraîné l’effacement de certaines «marques» épigénétiques liées au vieillissement.

Plus récemment, en 2013 et 2014, deux équipes, l’une espagnole, l’autre japonaise, ont induit l’expression des gènes OKSM in vivo chez des souris. Mais cela s’était toujours soldé par l’apparition de tumeurs embryonnaires (tératomes) du fait de la prolifération incontrôlée de cellules pluripotentes IPS ainsi que par le développement de véritables cancers.

Rien de tel n’a été rapporté dans la revue «Cell» par l’équipe de Juan Carlos Izpisua Belmonte du Scripps Institute (La Jolla, Etats-Unis), associée à des biologistes de Murcie, Madrid et Barcelone. En effet, ces chercheurs ont réussi un tour de force technique en parvenant à réguler finement l’activité des gènes OSKM de façon à ne pas transformer des cellules adultes en cellules pluripotentes IPS. Pour ce faire, ils ont activé de façon cyclique et modérée les quatre gènes OSKM dont le fonctionnement était dépendant d’un antibiotique contenu dans l’eau de boisson des rongeurs atteints de progeria (2 ou 4 jours à avaler l’antibiotique, suivis de 5 jours sans antibiotique).

Meilleur fonctionnement des organes

Ce fin dosage a eu pour heureuse conséquence de freiner le vieillissement des cellules exprimant les gènes OSKM. Par ailleurs, dotée d’une meilleure capacité de régénération, les cellules du pancréas et du muscle productrices des quatre facteurs génétiques résistaient mieux aux agressions chimiques.

Comme l’explique Jean-Marc Lemaitre, qui n’a pas participé à ces travaux mais travaille sur la déprogrammation cellulaire liée à l’âge, «l’induction chez des rongeurs atteints de vieillissement précoce d’une expression transitoire des gènes OSKM a entraîné un effacement de certaines marques épigénétiques tout en évitant l’apparition de tératomes et de cancers. Elle a enclenché un programme, dont on ne sait rien à ce jour, qui s’est traduit par une amélioration de la physiologie cellulaire et tissulaire», en l’occurrence un meilleur fonctionnement de divers tissus et organes (pancréas, rein, rate, estomac, muscle). «Les facteurs génétiques OSKM ont mis en route un programme qui a stimulé ou éteint l’activité de gènes qu’il nous faut maintenant identifier. De petites molécules chimiques permettraient de reproduire ce processus afin d’améliorer la physiologie d’un tissu ou d’un organe particulier», ajoute ce chercheur.

Ces travaux pourraient dans l’avenir déboucher sur des stratégies visant à «reprogrammer» l’expression de gènes clés de cellules humaines vieillissantes afin d’améliorer des symptômes associés au vieillissement physiologique, voire d’éviter certaines pathologies liées à l’âge, pour vivre en meilleure santé plus longtemps.

Publicité