Une nouvelle alternative à la morphine identifiée

Trouver une molécule aussi efficace que la morphine mais sans effets secondaires. Voilà le rêve de nombreux chercheurs face au défi que représente la prise en charge de patients atteints de douleurs intenses ou rebelles aux traitements classiques.

Car, bien qu’efficaces et connus de très longue date, les antalgiques à base d’opiacés sont aussi susceptibles de générer des événements indésirables parfois sévères, parmi lesquels de la dépression respiratoire, des troubles confusionnels, de la dépendance, mais aussi de la tolérance, phénomène se traduisant par une diminution de l’effet analgésique, ce qui nécessite d’augmenter la dose pour obtenir un résultat équivalent.

Parue dans la revue Science Advances ce mercredi 13 février, une étude réalisée sur le rat par une équipe française s’est attachée à mettre au point une alternative à la morphine, sur la base d’une molécule créée par notre organisme: l’enképhaline, un peptide libéré par les neurones lors de sensations douloureuses trop intenses.

«Au même titre que les endorphines, bien connues des sportifs de haut niveau, les enképhalines permettent d’abaisser le seuil de la douleur ou de lutter contre la fatigue, décrit Patrick Couvreur, principal auteur de la recherche et professeur de biopharmacie à l’Université Paris-Saclay. C’est pourquoi les scientifiques s’intéressent à cette molécule depuis longtemps.»

Nano-antalgiques

Problème: l’enképhaline possède une durée de vie très courte dans l’organisme, de l’ordre de quelques minutes. C’est la raison pour laquelle les chercheurs français se sont attelés à modifier la forme d’administration d’un type d’enképhaline, la leu-enképhaline, en la couplant au squalène, une molécule de graisse naturellement présente dans les plantes (on en trouve par exemple dans l’huile d’olive), chez l’animal (en particulier dans le foie du requin) et chez l’homme. «De cette manière, nous sommes parvenus à créer des nanoparticules dont l’effet antidouleur est prolongé dans le temps, sans toutefois créer de phénomène d’accoutumance», détaille le scientifique.

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Contrairement à la morphine, qui agit principalement sur le système nerveux central, les nanoparticules de leu-enképhaline-squalène, de par leur taille, ne parviennent pas à passer la barrière hémato-encéphalique qui protège le cerveau. C’est pourquoi, lorsqu’elles sont injectées par voie intraveineuse, elles se limitent à agir au niveau du système nerveux périphérique et plus particulièrement dans la zone inflammatoire douloureuse. En clair: la leu-enképhaline est libérée au bon endroit et au bon moment, sans générer de toxicité dans l’organisme.

Des pistes à confirmer

«Trouver une alternative à la morphine, une substance qui peut s’avérer problématique sur certains patients, notamment ceux pour qui elle n’est plus efficace à petite dose, est une démarche intéressante, analyse Lucian Macrea, médecin à l’Institut suisse de la douleur. Mais pour le moment il est encore impossible de prédire si cette stratégie marchera ou non chez l’homme, faute de résultats suffisants.»

Ces limites, les auteurs de l’étude ne les cachent pas: «Avant de pouvoir lancer un essai clinique, il faudra notamment déterminer s’il est possible de fabriquer ces nanoparticules à grande échelle, détaille Patrick Couvreur. Cela demandera un investissement en temps et en argent important, mais je suis absolument convaincu que cette approche a du potentiel.»

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L'opiorphine, une molécule présente dans la salive

D’autres recherches se focalisent également sur la mise au point de nouvelles substances capables de remplacer la morphine. C’est notamment le cas de celles consacrées à l’opiorphine, une molécule antidouleur naturellement présente dans la salive humaine, et découverte en 2003 par Catherine Rougeot, de l’Unité de biochimie structurale et cellulaire de l’Institut Pasteur à Paris. Chez le rat, l’opiorphine s’est rapidement révélée plus puissante que la morphine, sans générer d’addiction. C’est pourquoi, en mars 2018, le groupe Stragen-Pharma (basé à Genève) a lancé un essai clinique de phase 1, pour la forme stabilisée de cette molécule, appelée STR-324.

«Les tests réalisés auparavant nous ont montré que cette molécule était efficace dans un modèle de douleurs postopératoires et neuropathiques [concernant les nerfs situés à l’extérieur de la moelle épinière, comme les poignets], explique Catherine Rougeot. Les premiers essais sur l’homme ont par ailleurs révélé qu’il n’y avait pas d’effets indésirables majeurs chez les volontaires sains.» De quoi ouvrir le champ des possibles.