Médecine

Une nouvelle approche contre la sclérose en plaques

Jusqu’à présent aucun traitement n’est venu à bout de la sclérose en plaque, terrible maladie qui cause des troubles neurologiques dès l’âge de 30 ans. Une équipe franco-espagnole a mis au point une nouvelle stratégie qui pourrait arrêter sa progression dans le cerveau

La sclérose en plaques fait partie de ces maladies qui posent un défi à la science. Non seulement on n’en connaît pas la cause mais les traitements actuels ne parviennent pas à stopper la progression de cette pathologie particulièrement invalidante. Elle affecte 10 000 personnes en Suisse et plus de 2,5 millions dans le monde.

Principale maladie neurologique chez les jeunes, elle démarre vers l’âge de 30 ans avec des phases aiguës (les poussées) qui s’accompagnent de troubles moteurs et sensoriels, et laissent souvent la place vingt ans plus tard à un handicap permanent. Il existe une dizaine de traitements mais tous ont des effets secondaires plus ou moins importants. «Toute nouvelle approche comme celle développée par l’équipe de Fabian Docagne à l’Inserm à Caen est donc la bienvenue.» souligne Patrice Lalive, professeur à l’hôpital universitaire de Genève.

Barrière protectrice

En collaboration avec des chercheurs de l’hôpital de Tolède en Espagne, l’équipe française a décidé de s’attaquer pour la première fois à la frontière située à l’interface du sang et du cerveau, la barrière hémato-encéphalique ou BHE. Pour quelle raison? C’est que cette barrière joue un rôle majeur dans la sclérose en plaques. La maladie est dite auto-immune, car elle se caractérise d’abord par l’activation inappropriée de cellules immunitaires du sang, les lymphocytes, alors qu’elles sont censées protéger l’organisme contre des agressions extérieures.

Les lymphocytes franchissent ensuite la BHE, ce qui entraîne la destruction de la myéline, une gaine qui entoure les fibres nerveuses. Ces lésions cérébrales qui se répandent sous forme de plaques perturbent l’influx nerveux et provoquent les symptômes qui varient beaucoup d’une personne à l’autre. C’est donc parce que les lymphocytes franchissent la BHE que les lésions cérébrales apparaissent.

Modulateurs contre suppresseurs

Mais jusqu’à présent les traitements ont visé les lymphocytes et non spécifiquement la BHE. Il en existe de deux types. Les immuno-modulateurs, donnés au début de la maladie, atténuent l’activation des lymphocytes et activent la sécrétion de molécules anti-inflammatoires. Ils diminuent d’environ 30% la fréquence des poussées et réduisent d’environ 60% le nombre de nouvelles lésions visibles en imagerie cérébrale.

Mais quand la maladie devient plus active, on a recours aux immunosuppresseurs, des traitements plus lourds qui suppriment l’action des lymphocytes. Leur usage est réservé aux formes sévères en raison de leurs effets indésirables potentiels. Parmi eux, l’anticorps monoclonal natalizumab est apprécié parce qu’il diminue la fréquence des poussées d’environ 60% et le nombre de nouvelles lésions visibles en imagerie d’environ 90%. En se fixant aux lymphocytes, le natalizumab empêche leur migration à travers les cellules de l’endothélium qui tapissent la BHE. «Mais ce médicament n’est pas sans risque. Il provoque parfois des méningites, potentiellement mortelles» explique Patrice Lalive. «C’est pourquoi la nouvelle approche est intéressante. En se focalisant sur une nouvelle cible, elle porte l’espoir de développer un médicament sans effet secondaire.»

Fermer la barrière

Mais quelle est donc cette cible? En cherchant à comprendre ce qui déclenche l’ouverture et la fermeture de la BHE, l’équipe française est tombée un peu par hasard sur des récepteurs, les NMDA, qui s’expriment habituellement à la surface des neurones. En ciblant une protéine qui interagit avec ces récepteurs, l’équipe a alors réussi à mettre au point un anticorps qui agit sur les NMDA pour empêcher l’ouverture de la barrière.

Testé sur un modèle expérimental de la sclérose en plaques chez la souris, cet anticorps baptisé Glunomab a limité le passage des lymphocytes à travers la BHE dans le système nerveux. Après une seule injection en intraveineuse quelques jours après les premiers symptômes, le Glunomab a corrélativement bloqué la progression des troubles moteurs induits par la maladie, tout en limitant la destruction de la myéline autour des axones. «Et nous n’avons noté pour l’instant aucun effet secondaire chez la souris alors que d’autres molécules développées pour viser les récepteurs NMDA des neurones avaient provoqué des troubles importants de la mémoire spatiale», se félicite Fabian Docagne.

Reste maintenant à transformer l’essai, c’est-à-dire à mettre au point un anticorps équivalent pour l’homme et à lui faire subir la cascade des essais cliniques de rigueur. Cela risque de prendre du temps, mais si tout se passe bien le Glunomab pourrait ouvrir une nouvelle voie moins agressive que les traitements actuels pour stopper la progression de la maladie, voir l’arrêter complètement.

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