médecine

Une piste pour atténuer les résistances tumorales

S’inspirant de concepts évolutionnistes, des chercheurs proposent d’adapter les traitements du cancer pour réduire les phénomènes de résistance. Une approche conceptuelle qui nécessite encore d’être étayée par des études cliniques

La médecine a quelque chose à voir avec l’art de la guerre. Face à un adversaire comme le cancer, où des cellules anormales prolifèrent en empêchant les défenses de l’organisme de les détruire, la doctrine est plutôt d’essayer de frapper suffisamment fort afin d’éliminer le plus de cellules tumorales le plus rapidement possible.

Serait-il préférable d’opter pour une autre stratégie consistant à contenir l’ennemi sans le faire disparaître? C’est l’hypothèse sur laquelle repose la thérapie adaptative. Biologiste de l’évolution à l’Université de Montpellier, Frédéric Thomas et ses collègues décrivent, dans un article paru mardi 2 octobre dans PLOS Biology, comment notre système immunitaire pratique plutôt l’adaptation.

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«La thérapie adaptative a été inventée par Robert Gatenby (cosignataire de l’article et chercheur au Moffitt Cancer Center en Floride, ndlr). Il part de l’hypothèse que, lorsqu’il existe déjà des cellules avec des mutations les rendant résistantes à la chimiothérapie, ces variants résistants vont gagner deux fois: ils ne sont pas tués et le traitement élimine les concurrents restés sensibles. Les malades qui meurent d’un cancer décèdent du fait de la sélection progressive de variants résistants contre lesquels le traitement ne peut plus rien faire», décrit Frédéric Thomas.

Les échecs du traitement du cancer sont dus à la sélection de cellules tumorales hyper-résistantes

Fabrice Denis, oncologue au Mans

Cette résistance a cependant un coût métabolique pour ces cellules, ce qui les désavantage dans la compétition avec les cellules sensibles. «Robert Gatenby a montré qu’avec des chimiothérapies espacées, qui maintiennent la compétition entre variants résistants et sensibles, la tumeur ne grossissait pas», indique Frédéric Thomas. L’un des autres coauteurs de l’article, Emmanuel Donnadieu de l’Université Paris-Descartes, a observé que les macrophages empêchent les lymphocytes T d’aller tuer des cellules cancéreuses. Autrement dit, selon Frédéric Thomas, la réponse du système immunitaire de l’hôte serait de s’adapter, et non de chercher à exterminer toutes les cellules tumorales.

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Pauses thérapeutiques

«Les échecs du traitement du cancer sont dus à la sélection de cellules tumorales hyper-résistantes. D’où l’interrogation sur l’intérêt d’un traitement séquentiel qui n’introduirait pas une sélection trop forte», explique Fabrice Denis, oncologue et radiothérapeute à l’Institut interrégional de cancérologie Jean-Bernard au Mans.

«Il existe des données chez l’homme dans le traitement du cancer de la prostate hormonodépendant lorsqu’il est métastasé. Si l’on donne le traitement hormonal en continu, on se retrouve inéluctablement face à des résistances. Si l’on traite par périodes de trois à six mois entrecoupées de pauses thérapeutiques, le résultat n’est pas inférieur en termes de survie avec probablement une meilleure qualité de vie. Un traitement continu sélectionne des hyper-résistances et s’accompagne d’une toxicité en continu.»

Cela étant, souligne ­Fabrice Denis, «la thérapie adaptative reste une approche conceptuelle qui nécessite d’être étayée par des études cliniques sur l’efficacité de cette stratégie». La démarche laisse d’autres cancérologues plus sceptiques. Dominique Maraninchi, professeur de cancérologie à l’Université d’Aix-Marseille, trouve l’article de Frédéric Thomas et ses collègues «très spéculatif et manquant d’observations humaines et expérimentales. A contrario de leur hypothèse, on ne manque pas d’observations de cancers dans lesquels il reste des cellules tumorales et c’est rarement à l’avantage du patient.»

Sur le long terme

A l’Université Paris-Diderot, Fabien Calvo abonde dans le même sens. Il trouve que «les auteurs ont une bonne culture scientifique de l’écologie et des systèmes bactériens mais leur raisonnement est biaisé: les cellules tumorales ne se comportent pas comme des populations bactériennes et ce que leur font les antibiotiques a peu à voir avec ce que leur font chimio et immunothérapies». Selon Fabien Calvo, les postulats énoncés ne sont pas étayés: «L’avantage compétitif est en faveur des cellules résistantes, et c’est ce que l’on voit en situation humaine. De même, la chimiothérapie dite métronomique [administrée par périodes] n’a jamais montré de résultats significatifs en dehors de la souris.»

Frédéric Thomas se défend de vouloir remettre en cause l’immunothérapie, qui est l’une des voies de traitement les plus prometteuses actuellement, mais il insiste sur le fait que nos défenses immunitaires ont été façonnées et optimisées par l’évolution au fil des millénaires. «Le système immunitaire traque les cellules cancéreuses et exerce donc une pression de sélection. Si, par un traitement, on le force à se débarrasser de toutes les cellules sensibles, on laisse un boulevard à celles qui ne le sont pas. La thérapie adaptative suit la voie que l’évolution a optimisée et vise à une gestion des résistances sur le plus long terme. Il ne s’agit donc pas de rejeter l’immunothérapie mais de l’adapter avec prudence.»

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