Médecine

Vers la fabrication d’organes sur mesure

Une équipe japonaise a reprogrammé des cellules humaines pour obtenir un bourgeon de foie. L’organoïde a été transplanté chez la souris

La recette paraît très simple à réaliser: prenez des cellules humaines reprogrammées pour retrouver des capacités équivalentes à celles des cellules souches embryonnaires, poussez une partie d’entre elles vers un destin de cellule de foie, mettez le tout dans un milieu de culture pendant quelques jours, laissez reposer et vous obtenez un bourgeon de foie prêt à être transplanté, pour l’instant à titre expérimental chez la souris.

Bien évidemment, obtenir des organes à volonté n’est pas chose aussi aisée que ce résumé du travail de l’équipe de Takanori Takebe et Hideki Taniguchi (Université de Yokohama, Japon) publié jeudi 4 juillet par Nature, mais le savoir-faire des bio-ingénieurs ne cesse de progresser, comme l’ont illustré les reconstructions de trachée ou de vessie réalisées ces dernières années, ainsi que des travaux plus expérimentaux.

«L’originalité de la publication de l’équipe de Yokohama est l’utilisation de plusieurs types de cellules pour construire un organoïde, souligne le professeur Dominique Franco, chirurgien hépatique aux Hôpitaux universitaires et université Paris-Sud. Il y avait déjà eu, depuis 2010, des travaux avec un même type cellulaire. La difficulté est que l’on ne sait pas encore différencier les cellules souches jusqu’au bout et qu’on obtient des cellules «hépatocytes-like» qui n’assurent pas bien les fonctions hépatiques.»

Les recherches visant à construire de nouveaux organes ont pris leur essor depuis une décennie, avec les possibilités offertes par les cellules souches. Qu’elles soient d’origine embryonnaire ou obtenues par reprogrammation (cellules iPS), elles possèdent la capacité de se différencier vers n’importe quel type de cellule adulte.

Des travaux avancés, généralement réalisés sur des modèles animaux et proches du passage à l’essai chez l’homme, ont été menés sur des structures relativement simples (cornée, vaisseaux), mais les essais sur les organes complexes n’ont pas dépassé le stade de l’expérimentation chez le petit animal. «Il faudra du temps pour passer au gros animal, puis à l’homme. Peut-être dans dix ans saurons-nous fabriquer quelque chose qui fonctionnera», estime Dominique Franco.

Impliqué dans un programme de construction du foie par bio-ingénierie, Dominique Franco rappelle toute la difficulté de la tâche: «Le foie comprend plus d’une quinzaine de types cellulaires différents et le poumon une quarantaine. Tous les types cellulaires requis doivent se mettre en place là où il faut. Si des cellules bronchiques possèdent des cils mais sont mal orientées, elles draineront les particules vers les alvéoles pulmonaires au lieu de les évacuer…»

Pour construire des organes complexes, il faut recréer des structures sophistiquées en trois dimensions. Le principe le plus employé fait appel à un échafaudage qui est ensemencé par des cellules souches ou en voie de différenciation vers un type cellulaire donné. Il est généralement constitué par une matrice extracellulaire, qui, dans les tissus, constitue la charpente de soutien des cellules, mais certaines équipes emploient un polymère résorbable.

Dans une publication de janvier 2012, Zu-yong Wang et ses collègues de l’Université nationale de Singapour ont ainsi expliqué avoir étiré un polymère jusqu’à obtenir un film mince dont la surface présente des microsillons en 3D permettant aux cellules souches de s’aligner et de s’étendre au cours de leur croissance.

«Une autre voie très prometteuse dérive des techniques d’impression 3D», souligne Dominique Franco. En mars 2012, Yu Fang et ses collègues de l’Université du Michigan ont présenté un procédé permettant de dispenser et de placer dans l’espace des cellules souches lors de la phase d’ensemencement. Une société de biotechnologie de Houston, n3D Biosciences, a présenté en 2011 un dispositif expérimental de culture de cellules en 3D en ajoutant un cocktail de nanoparticules, breveté, et en soumettant le milieu de culture à un champ magnétique.

«Il ne faut pas se voiler la face. Pour les organes complexes, nous ne savons pas encore contrôler la différenciation sur le long terme et assurer la stabilité de leurs fonctions», tempère Cécile Legallais, ­directrice de recherche CNRS de l’Université de technologie de Compiègne. De plus, poursuit-elle, «il faut fournir les apports en oxygène et en éléments nutritifs dont les cellules ensemencées ont besoin, puis contrôler sur le long terme le relargage des facteurs libérés par ces cellules, qui peuvent avoir des effets indésirables».

Chirurgien cardiaque à l’Hôpital européen Georges-Pompidou de Paris, le professeur Philippe Ménasché est très investi dans la recherche sur les cellules souches et la bio-ingénierie appliquée à la cardiologie. «Au lieu de s’attaquer à fabriquer un cœur entier, nombre de travaux visent à redonner des capacités de contraction à une zone du myocarde devenue inerte, par exemple après un infarctus, pour restaurer au moins partiellement la fonction cardiaque.»

Les cellules en cours de différenciation sont très sensibles à leur environnement. «L’utilisation d’une matrice extracellulaire présente l’intérêt d’être spécifique de ce tissu. Le fonctionnement des dérivés des cellules souches est extrêmement dépendant des signaux physiques (élasticité, orientation), et pas seulement chimiques, du milieu dans lequel elles se trouvent, souligne Philippe Ménasché. Si des cellules cardiaques sont soumises à des pressions supérieures à dix kilopascals, elles cessent de battre.»

Mais dans le processus de réparation, est-ce que ce sont bien les cellules transplantées qui reconstituent le tissu? «On croit de moins en moins à cette hypothèse, constate Philippe Ménasché. Des études réalisées avec des marqueurs génétiques ont montré que ces cellules servaient en fait de point d’appel à des cellules endogènes qui assurent la régénération.»

Certains chercheurs se sont donc dit qu’il serait intéressant d’obtenir le même résultat avec des polymères comportant des peptides possédant le même effet de recrutement des cellules endogènes pour réparer des tissus. «Cela simplifierait de façon drastique les problèmes de fabrication et les problèmes réglementaires: ce serait plus facile que de produire et dériver les cellules souches et plus simple puisqu’il n’y aurait pas de cellules transplantées, donc moins de contraintes», estime Philippe Ménasché.

Certaines équipes, notamment celle d’Hiromitsu Nakauchi de l’Université de Tokyo, ont entrepris de produire des organes humains par une autre technique: en injectant des cellules iPS humaines dans un blastocyste (embryon âgé de quelques jours) de porc, d’une lignée dépourvue de rein. Les cellules se mélangent, sauf dans le cas des cellules donnant naissance au rein, uniquement humaines. Une fois développés, les reins seraient prélevés chez l’animal.

Un procédé qui ne soulève pas l’enthousiasme de tous. «Ces expérimentations sont surtout importantes pour l’étude de la formation des organes et la prévention de certaines pathologies à un stade très précoce de la division cellulaire après fécondation chez des embryons atteints d’une maladie, estime Dominique Franco. L’application clinique thérapeutique me paraît très limitée.»

«Pour les organes complexes, nous ne savons pas encore contrôler la stabilité des fonctions»

Publicité