Brillant astrophysicien, Stephen Hawking est d'autant plus connu parce qu'il souffre de sclérose latérale amyotrophique. Cette affection, héréditaire dans 10% des cas, touche environ un adulte sur 17 000. Aussi nommée maladie de Charcot, elle résulte d'une dégénérescence des neurones moteurs situés dans la moelle épinière, qui commandent les mouvements. La conséquence est une paralysie fatale.

Si l'évolution exacte de cette maladie demeure encore mal connue, un gène mutant, appelé SOD1, semble en être la cause. Deux équipes de chercheurs, dont l'une à l'Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), ont mis au point une stratégie visant à «faire taire» ce gène. Pour l'empêcher de s'exprimer, et stopper le développement de la maladie, ils ont utilisé une technique révolutionnaire de la biologie moléculaire appelée «ARN interférence» (ARNi). Ces deux études indépendantes sont parues hier sur le site de la revue Nature Medicine.

L'acide ribonucléique, ou ARN, est une chaîne moléculaire qui ressemble à l'ADN, le fameux code génétique logé dans le noyau des cellules. Longtemps, les scientifiques ont cru que cet ARN n'avait qu'un rôle de coursier: «enregistrer les ordres» de l'ADN et les apporter aux ribosomes, les «usines cellulaires» qui fabriquent les protéines, vitales pour l'organisme.

Toutefois, deux chercheurs américains ont découvert en 1998 que certains types d'ARN pouvaient aussi avoir sur des gènes le même effet qu'un chien de garde sur le facteur: empêcher la transmission de l'information! En introduisant un double-brin d'ARN spécifique dans des vers, ils ont en effet remarqué que l'expression de certains gènes était inhibée. Idem chez des mouches ou des plantes. Conclusion: les bribes d'ARNi injectées interceptaient les messages exprimés par les gènes.

Depuis, l'enthousiasme n'a cessé de croître autour de cette technique souple et puissante, qui permettrait de «museler» des gènes choisis, tels ceux impliqués dans certaines affections génétiques ou virales. La revue Science en a même fait sa découverte de l'année en 2002. Quant au potentiel thérapeutique, s'il est confirmé in vivo sur l'être humain, il pourrait ouvrir un marché colossal aux entreprises de biotechnologies.

Mais la méthode souffre encore de plusieurs problèmes. Quels sont les effets à long terme sur les cellules? Quel est son degré de toxicité? Pour le savoir, il était d'abord indispensable de franchir une autre étape: délivrer cet «ARN double-brin» sur la cible, et pas ailleurs. De surcroît, sans qu'il soit dégradé par l'organisme durant son voyage.

Pour régler ce problème, l'équipe de Patrick Aebischer et de son post-doctorant Cédric Raoul, à l'EPFL, a utilisé l'une de ses spécialités: le lentivirus. Il s'agit d'une forme inoffensive du virus du HIV, dont on a retiré le matériel génétique. Dans cette «coque» vide sont insérées de courtes bribes d'ARN correspondant au gène mutant visé, SOD1. Le tout est enfin injecté dans la moelle épinière d'une souris, dans laquelle ce même gène a été exprimé à l'excès. Cet animal de laboratoire constitue donc un bon modèle pour étudier in vivo la sclérose latérale amyotrophique.

Très vite, les lentivirus pénètrent dans les neurones moteurs et les infectent. Tel un cheval de Troie, ils y déploient leur chargement d'ARN double-brin. Résultat: les messages moléculaires envoyés à l'organisme par le gène SOD1 sont interceptés; ce gène devient «silencieux», et la maladie cesse de se développer.

«C'est la première démonstration que cette méthode fonctionne in vivo dans le cas d'une maladie neurodégénérative», affirme Patrick Aebischer, qui relève les deux percées de l'étude: «D'abord, la distribution localisée de l'ARNi, difficile avec d'autres techniques, est optimisée grâce aux lentivirus. Ensuite, cet ARN est spécifique. Autrement dit, il fait taire le gène-cible, et seulement lui.»

De son côté, Scott Ralph, de la firme anglaise OxfordBiomedica Ltd, a obtenu des résultats similaires. «Cette approche est très intéressante et prometteuse. Elle pourrait avoir des applications extraordinaires», commente avec enthousiasme Craig Mello, professeur de biologie moléculaire à la University of Massachusetts Medical School, et l'un des deux co-découvreurs de l'ARNi. Avant de relever: «En passant de la souris à l'homme, il faudra étudier en détail les effets à long terme. Pour vérifier si, par exemple, des mutations génétiques peuvent mener à des cancers, comme cela a été le cas avec la thérapie génique. Selon moi, l'ARNi devrait être une méthode plus sûre, car elle est très ciblée.» L'une des caractéristiques de cette technique est en effet d'avoir été calquée, au contraire de la thérapie génique, sur un processus de défense naturel contre les virus, que l'on retrouve autant dans le règne animal que végétal.

Mais avant de franchir ce pas, les scientifiques lausannois doivent d'abord poursuivre leurs travaux: «Pour l'instant, les lentivirus sont injectés de manière très localisée. Il faut trouver une façon de les appliquer directement à l'ensemble des motoneurones. Par contre, la même méthode pourrait être utilisée dans le cas de Parkinson, où les cellules nerveuses à viser sont beaucoup plus groupées», explique Patrick Aebischer.

Optimistes, le président de l'EPFL et Craig Mello estiment que des essais cliniques pourraient avoir lieu d'ici quelques années. D'autant que des expérimentations presque semblables sont en cours aux Etats-Unis: les chercheurs de la firme Acuity Pharmaceuticals projettent d'injecter une substance faite d'ARNi dans le globe oculaire de patients touchés par la dégénérescence maculaire liée à l'âge, de manière à bloquer cette affection qui détériore la région centrale de la rétine.