Des chercheurs genevois ont découvert qu'une protéine humaine, APOBEC3G, est capable d'empêcher la réplication du virus de l'hépatite B. Ces résultats, obtenus par l'équipe de Didier Trono, professeur au Département de microbiologie et médecine moléculaire de l'Université de Genève, ont été publiés dans la revue Science du 19 mars. Ils permettent aux scientifiques d'envisager de nouvelles stratégies dans le traitement d'une maladie dont souffrent de manière chronique pas moins de 300 millions de personnes dans le monde et qui est la principale cause du cancer du foie.

«Nos résultats montrent qu'en conditions de laboratoire, APOBEC3G anéantit littéralement la capacité du virus de l'hépatite B à se répliquer, explique Didier Trono. Dès lors, au moins deux pistes de recherche clinique s'ouvrent à nous. Il existe en effet des gens qui parviennent à se débarrasser naturellement du virus avant que la maladie ne devienne chronique. Il nous faut donc découvrir si ce processus met justement en jeu APOBEC3G ou une protéine cousine. Par ailleurs, nous aimerions savoir si l'on peut éliminer le virus dans un foie déjà infecté en activant la production de cette protéine ou en l'introduisant directement dans les cellules de l'organe.» Répondre à cette dernière question ne sera pas facile. Les premières expériences devront se réaliser sur des animaux, probablement des souris. Malheureusement, les rongeurs représentent un modèle peu fiable pour l'hépatite B humaine.

APOBEC3G est une molécule surprenante. Elle a été identifiée il y a à peine deux ans et s'est d'abord fait connaître comme étant notre meilleure défense naturelle contre presque tous des rétrovirus connus (une famille d'agents infectieux dont fait partie le virus du sida). La compréhension de son mécanisme d'action en cas d'infection est d'ailleurs due à la même équipe de chercheurs genevois. Leur étude a été publiée dans la revue Nature du 28 mai 2003. Dans la foulée, d'autres travaux ont suivi, permettant de préciser un scénario biomoléculaire digne d'un thriller de la guerre froide.

Produite principalement dans les globules blancs, APOBEC3G joue en effet le rôle d'une véritable espionne doublée d'une saboteuse hors pair œuvrant au service de sa Majesté le corps humain. C'est une espionne parce qu'elle parvient à se glisser subrepticement dans l'enveloppe du rétrovirus au moment où celui-ci sort d'une cellule humaine pour s'en aller infecter une autre. Et c'est une saboteuse, car elle arrive à induire des mutations délétères dans le matériel génétique du virus au moment où celui-ci tente de se répliquer dans une nouvelle cellule. La meilleure preuve que cette technique est efficace est encore le fait qu'à ce jour, on ne connaît que deux rétrovirus capables d'infecter l'être humain.

Le premier, le HTLV (Human T-lymphotrophic Virus), est responsable d'une forme de leucémie. On ignore quelle sont ses relations avec APOBEC3G. Le second est le tristement célèbre VIH. Et il a trouvé une parade en la personne de son agent de contre-espionnage, surnommée vif, qui est d'une redoutable efficacité. Vif, qui est également une protéine, vient se coller à APOBEC3G et l'empêche de monter à bord du virus. L'émissaire de l'être humain est neutralisé et immédiatement dégradé.

«Maintenant que l'on sait que vif se lie directement à APOBEC3G, il est imaginable de passer en revue des millions de molécules connues pour en trouver une qui soit capable d'empêcher cette union, précise Didier Trono. Une telle substance rendrait le virus du sida aussi vulnérable que n'importe quel autre rétrovirus.» Les chercheurs peuvent également caractériser précisément la structure spatiale des deux protagonistes et tenter de développer une molécule de toutes pièces afin de contrecarrer l'action de vif. Une telle voie risque néanmoins de demander des années de recherche supplémentaires et il n'est pas sûr que cela intéresse les compagnies pharmaceutiques.

Le fait qu'aucun autre rétrovirus n'a pu infecter l'homme montre qu'APOBEC3G constitue malgré tout une barrière efficace dans la transmission entre espèces, même les plus proches. En effet, APOBEC3G ne diffèrent de son homologue du singe que d'un seul acide aminé sur plusieurs milliers que comptent ces protéines. Cette légère différence suffit pour que la protéine vif du virus du sida simien devienne inefficace.

L'agent infectieux de l'hépatite B, quant à lui, n'est pas un rétrovirus à proprement parler et son action se concentre essentiellement sur le foie, un organe qui ne produit pas APOBEC3G. Malgré cela, les chercheurs genevois ont eu l'intuition de tester l'effet de la protéine sur l'hépatite B, un effet qui s'est avéré spectaculaire. Le souci, dans la perspective d'une éventuelle thérapie, c'est qu'APOBEC3G a un pouvoir mutagène, une particularité qui pourrait se révéler néfaste si on l'injectait un jour dans le foie. «Cette crainte n'est plus fondée, explique Didier Trono. Nous avons refait les expériences avec des protéines dont la partie enzymatique, donc mutagène, a été enlevée. Leur action inhibitrice sur la multiplication du virus de l'hépatite B est tout aussi efficace.»

Du coup, cela implique qu'APOBEC3G a plusieurs cordes à son arc et ne s'attaque pas à l'hépatite B de la même manière qu'il neutralise les rétrovirus. Il semblerait qu'il agisse plus tôt dans le cycle naturel en interférant avec la machinerie du virus nécessaire à sa réplication au lieu d'induire des changements dans le matériel génétique de l'envahisseur.

Défenseur parfois insoupçonné de nos cellules contre diverses attaques, APOBEC3G ne représente pas moins une énigme. Car une autre question qui taraude les chercheurs est de savoir, au fond, à quoi cette protéine peut bien servir, en plus de son job d'agent secret antiviral. «Cette fonction de défense a probablement été acquise par hasard, estime Didier Trono. Il est probable que son pouvoir mutagène serve aussi à autre chose. Il reste à découvrir quoi.»